Il settore delle biotecnologie[1] è oggi uno dei più dinamici e in rapida evoluzione a livello globale, con applicazioni che spaziano dall’agricoltura all’industria, fino alla medicina. Il relativo mercato, valutato a livello globale per il 2025 oltre i 2 trilioni di dollari, è destinato secondo le stime a raddoppiare entro il 2030[2]. In Italia secondo la mappatura effettuata da Assobiotec, il settore ha generato nell’anno 2023 un fatturato di oltre 47,5 miliardi di euro, pari al 2,23% del PIL nazionale, in continua espansione[3].
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Caratteristiche distintive dei farmaci biologici
In ambito sanitario, le biotecnologie stanno rivoluzionando il modo in cui vengono sviluppati i trattamenti, aprendo la strada a terapie sempre più personalizzate, efficaci e mirate. Questa evoluzione è alimentata da progressi scientifici quali l’ingegneria genetica e l’uso dell’intelligenza artificiale nella ricerca clinica.
In particolare, con l’espressione farmaci biologici e biotecnologici[4] ci riferisce a medicinali prodotti a partire da organismi viventi attraverso processi complessi di ingegneria genetica e cellulare, così distinguendoli dai normali farmaci di sintesi chimica. Tra i farmaci biologici più noti vi sono gli anticorpi monoclonali, utilizzati in oncologia, immunologia e malattie autoimmuni, e i vaccini a mRNA, che hanno avuto un ruolo centrale nella risposta alla pandemia da COVID-19. Essi includono anche i farmaci biosimilari, ovvero medicinali sviluppati per essere altamente simili a un farmaco biologico di riferimento: la loro approvazione si fonda su un esercizio di comparabilità che ne dimostri l’equivalenza in termini di qualità, sicurezza ed efficacia, pur senza essere identici all’originatore.
Anche questo settore è in forte espansione. Basti pensare che – stando a un report di IQVIA dell’anno 2024[5] – i farmaci biologici rappresentano circa il 40% del totale della spesa farmaceutica europea, e che il valore di mercato dei farmaci biosimilari presenta un tasso di crescita medio annuale che raggiungono la doppia cifra nei principali paesi europei, Italia inclusa.
Le terapie avanzate: categorie e potenzialità innovative
Tra i farmaci biologici e biotecnologici, si distinguono in particolare le cosiddette Advanced Therapy Medicinal Products (ATMPs), o medicinali per terapie avanzate, che sono in grado di modificare il DNA di un paziente, riparare tessuti danneggiati o sostituire cellule malate, offrendo prospettive di cura fino a pochi anni fa impensabili. Queste terapie, spesso sviluppate per malattie rare o condizioni prive di alternative terapeutiche, rappresentano l’apice dell’innovazione biotecnologica in campo sanitario.
All’interno delle ATMPs si possono distinguere[6]:
- Medicinali di terapia genica, finalizzati a trattare malattie causate da geni difettosi.
- Medicinali di terapia cellulare somatica, che utilizzano preparazioni contenenti cellule o tessuti per ottenere effetti terapeutici, diagnostici o preventivi.
- Medicinali di ingegneria tissutale, basati su cellule o tessuti sviluppati in laboratorio per rigenerare, riparare o sostituire tessuto umano.
- Medicinali per terapie avanzate combinate, che integrano uno o più dispositivi medici come componenti integranti di farmaci basati su cellule o tessuti.
L’elevato grado di complessità scientifica e tecnologica di questi prodotti comporta sfide significative anche sul piano regolatorio, per la necessità di predisporre regole specifiche in tema di qualità, sicurezza ed efficacia dei trattamenti, nonché volte a consentire un equo accesso alle terapie. [7]
Quadro normativo europeo e regole di autorizzazione
Dal punto di vista normativo, i farmaci biologici sono considerati a tutti gli effetti medicinali, soggetti dunque alle regole generali dettate dalla Direttiva 2001/83/CE sui medicinali per uso umano e relativa normativa nazionale di implementazione (decreto legislativo n. 219/2006, c.d. Codice del farmaco). Tuttavia, data la loro peculiare natura, sono soggetti anche a norme ad essi specificamente dedicate.
Si applicano in primo luogo le linee guida e gli atti di indirizzo di EMA, che si concentrano in particolare sulle fasi di sviluppo dei prodotti ai fini dell’ottenimento dell’autorizzazione alla commercializzazione[8]. Fra questi, menzioniamo le linee guida sui requisiti di qualità dei farmaci biologici e relativa documentazione nel contesto degli studi clinici[9]. Anche i processi di fabbricazione di farmaci biologici e terapie avanzate sono stati trattati attraverso linee guida GMP specifiche, le prime incluse nell’allegato II delle attuali GMP e le seconde nel “Volume 4” delle GMP[10].
Alle ATMPs è inoltre dedicato il Regolamento (CE) n. 1394/2007, che stabilisce regole ulteriori per la loro autorizzazione, monitoraggio e farmacovigilanza[11].
A livello regolatorio, la procedura di autorizzazione di farmaci biotecnologici ATMPs è sottratta alla competenza delle autorità dei singoli stati membri.[12] Il Regolamento n. 726/2004 ne affida infatti la valutazione a livello centralizzato a EMA, garantendo così un approccio unitario e armonizzato in tutta l’Unione Europea.
L’impiego di cellule e tessuti come materie prime
La peculiarità dei farmaci biotecnologici e delle ATMPs in particolare è che le materie prima utilizzate per la loro produzione sono costituite da cellule e tessuti. Attualmente, la principale fonte normativa europea che ne regola l’impiego è la Direttiva 2004/23/CE, che stabilisce “standard di qualità e sicurezza per la donazione, il prelievo, il test, la lavorazione, la conservazione, lo stoccaggio e la distribuzione di tessuti e cellule umani”.
Sebbene con questa direttiva si sia avviato un percorso di armonizzazione a livello comunitario, la sua concreta attuazione da parte dei singoli Stati Membri ha portato a differenze significative fra i vari stati che hanno creato ostacoli nello scambio transfrontaliero dei tessuti. D’altronde, lo strumento della Direttiva lascia per sua natura ai singoli stati la libertà di scegliere i mezzi e le modalità per raggiungere lo scopo prefissato dal legislatore europeo. Inoltre, i progressi scientifici hanno ampliato il novero delle sostanze utilizzate in ambito sanitario al di là di quelle prese in considerazione dalla Direttiva – le sole cellule e tessuti – il cui utilizzo è stato regolamentato a livello dei singoli Stati Membri, aggravando il problema della frammentazione regolatoria.
Ciò ha portato la Commissione a elaborare una proposta di regolamento, per sua natura direttamente applicabile in tutti gli Stati Membri, per disciplinare l’utilizzo di sostanza biologiche destinate ad applicazioni sull’uomo. Si tratta del Regolamento (UE) 1938/2024, che introduce nuovi parametri di qualità e sicurezza per tutte le sostanze di origine umana destinate ad applicazioni sull’uomo, pubblicato a luglio 2024 (c.d. regolamento “SoHO” – Substances of Human Origin). Il regolamento mira ad aumentare la disponibilità di tali sostanze, favorendone la circolazione transfrontaliera e rafforzando la cooperazione tra le autorità sanitarie degli Stati Membri al fine di garantire un livello uniforme ed elevato di sicurezza e qualità per tutte le SoHO utilizzate nel contesto di trattamenti sanitari. Applicabile dal 2027, il regolamento abroga e sostituisce la 2004/23/CE relativa a cellule e tessuti, nonché la Direttive 2002/98/CE relativa al sangue.
L’accesso alle terapie avanzate e le disuguaglianze in Europa
Come illustrato in un recente documento emanato dalla European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA) e intitolato “Shifting the Paradigm for ATMPs: Adapting Reimbursement and Value Frameworks to Improve Patient Access in Europe“, l’effettivo accesso alle terapie avanzate presenta differenze significative fra i diversi Stati Membri, a causa delle diverse politiche nazionali di prezzo e rimborso. Queste terapie hanno infatti costi particolarmente elevati dovuti alla loro complessità, circostanza che aggrava il ben noto problema dell’accesso ai farmaci e determina disuguaglianze tra i pazienti, spesso dovute alla maggiore o minore capacità finanziaria del singolo stato e alla complessità delle procedure di ottenimento della rimborsabilità. Specularmente, la mancanza di un approccio europeo armonizzato in materia di rimborsabilità fa sì che le aziende che commercializzano medicinali debbano gestire i diversi sistemi nazionali, con aumento di oneri e costi.
In considerazione di tali problematiche, il documento di EFPIA indirizza un certo numero di raccomandazioni al legislatore europeo per migliorare l’accesso alle ATMPs. Tra queste si richiamano in particolare quelle volte ad armonizzare i requisiti richiesti ai fini della rimborsabilità dalle autorità regolatorie nazionali e a implementare di modelli di pagamento innovativi basati sui risultati, che consentano di valorizzare gli investimenti in ricerca ed innovazione nell’interesse dei pazienti. A tal fine la raccolta di dati di “real world” di alta qualità risulta fondamentale a supporto del processo decisionale e degli accordi basati sui risultati. Per questo EFPIA raccomanda altresì di realizzare ulteriori investimenti per migliorare e mantenere l’infrastruttura digitale e umana necessaria per tale raccolta di dati RWE.
Questo approccio è peraltro coerente con gli obiettivi del nuovo Regolamento europeo in materia di valutazione delle tecnologie sanitarie (HTA) n. 2021/2282 e dei suoi atti attuativi, con particolare riferimento alle disposizioni relative alle valutazioni cliniche congiunte dei medicinali per terapia avanzata, che sono già in vigore dal 12 gennaio 2025.
Sfide e opportunità del contesto italiano
In Italia, una delle questioni che ha maggiormente occupato le autorità regolatorie in materia di farmaci biologici è stata quella dell’effettiva “equivalenza” e quindi sostituibilità degli stessi con i relativi farmaci di riferimento: trattandosi infatti di farmaci derivanti da materiale vivente non è possibile raggiungere un’equivalenza analoga a quella tra due prodotti di origine chimica, sebbene possano avere proprietà tali da essere considerati intercambiabili. Si può facilmente immaginare come la ritenuta intercambiabilità dei biosimilari con i corrispondenti e più costosi farmaci di riferimento – da ultima affermata da AIFA nel suo secondo position paper – possa impattare sulle gare pubbliche e quindi sulla spesa del sistema sanitario nazionale.[13] Tuttavia, tale intercambiabilità presenta complesse sfumature che fanno sì che vi sia un cospicuo contenzioso amministrativo (soprattutto relativo a gare per la fornitura dei medicinali) sulle condizioni e i limiti in cui farmaci biologici e biosimilari possano ritenersi effettivamente intercambiabili.
Difficoltà si sono riscontrate anche in relazione all’applicabilità di una normativa (ossia la Direttiva 2004/23/CE e relative norme nazionali di attuazione) pensata per disciplinare la raccolta e l’utilizzo di tessuti umani da parte di banche dei tessuti o altri enti sanitari – al diverso contesto dell’impiego degli stessi da parte di soggetti autorizzati alla produzione di medicinali per terapie avanzate. Tra queste, una riguarda la gestione delle procedure di importazione dei tessuti umani, destinati ad essere ingegnerizzati in Italia per essere poi nuovamente esportati e reinfusi nei pazienti da cui sono stati raccolti. Data l’incertezza del quadro normativo, il Ministero della Salute ha emanato una circolare nel dicembre 2022, chiarendo la procedura per ottenere il nulla osta all’importazione dei tessuti che deve essere intrapresa dai soggetti interessati, tra cui sono espressamente menzionate anche le aziende autorizzate alla produzione di ATMP.
Fondo per i farmaci innovativi e criteri di valutazione
Un altro aspetto da evidenziare riguarda l’accesso alle terapie avanzate che in Italia è supportato dall’esistenza di un fondo dedicato ai farmaci innovativi gestito dal Servizio Sanitario Nazionale, volto a sostenere il rimborso di farmaci che portino benefici terapeutici significativi rispetto ai trattamenti esistenti, in particolare rispondendo a bisogni medici non soddisfatti. Per l’anno 2025, la dotazione del fondo per i farmaci innovativi è stata portata a 900 milioni di euro dalla legge di bilancio. ll riconoscimento dell’innovatività di un farmaco e il successivo accesso al fondo dedicato sono valutati secondo criteri stringenti che sono stati di recente ridefiniti da AIFA e adottati con Determina Presidenziale No. 966/2025 a seguito di consultazioni con tutti gli stakeholder. I nuovi criteri di valutazione includono la tecnologia impiegata nella produzione del principio attivo, il meccanismo d’azione, la modalità di somministrazione al paziente, l’efficacia clinica e la sicurezza, gli impatti sulla qualità della vita e le implicazioni per l’organizzazione dei servizi sanitari. Considerata la natura altamente innovativa dei medicinali per le terapie avanzate è verosimile che la lista dei farmaci innovativi in Italia annovererà un numero sempre crescente di questa categoria di prodotti, che potranno quindi beneficiare di tutti i vantaggi derivanti dal riconoscimento dell’innovatività.
Note
[1] Secondo la definizione formulate dalla Convenzione sulla diversità biologica (CBD)[1] ,”Biotechnology means any technological application that uses biological systems, living organisms, or derivatives thereof, to make or modify products or processes for specific use”.
[2] https://www.mordorintelligence.it/industry-reports/biotechnology-market.
[3] https://assobiotec.federchimica.it/news/dettaglio/2025/06/25/assemblea-assobiotec-federchimica-il-biotech-italiano-vale-47-5-miliardi-di-euro-e-guarda-al-futuro-con-il-biotech-act.
[4] I farmaci biotecnologici rappresentano una sottocategoria dei farmaci biologici, ottenuti esclusivamente tramite tecniche di ingegneria genetica o biotecnologie avanzate come il DNA ricombinante.
[5] https://www.iqvia.com/-/media/iqvia/pdfs/italy/white-paper/valore-dei-biosimilari-sostenibilita-del-sistema-e-prospettive-future.pdf.
[6] Secondo le definizioni contenute nella Direttiva 2001/83/CE (Allegato I, Parte IV) e nel Regolamento (UE) n. 1394/2007 (Articolo 2, par. 1).
[8] https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/research-and-development/scientific-guidelines/biological-guidelines; https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/biosimilar-medicines-overview#regulatory-guidance-10282.
[9] https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-requirements-quality-documentation-concerning-biological-investigational-medicinal-products-clinical-trials-revision-2_en.pdf.
[10] https://health.ec.europa.eu/medicinal-products/eudralex/eudralex-volume-4_en.
[11] Il Regolamento ha anche istituito il Comitato per le Terapie Avanzate (CAT) all’interno di EMA, competente a valutare i profili di qualità, sicurezza ed efficacia di tutti i medicinali per terapie avanzate presentati all’autorità. Il parere del CAT è sottoposto al Comitato per i Medicinali per Uso Umano (CHMP) di EMA, che formula la propria raccomandazione riguardo l’autorizzare o meno il prodotto, destinata ad influenzare la decisione finale sull’autorizzazione alla commercializzazione rilasciata dalla Commissione Europea.
[12] In particolare, sono soggetti a procedura centralizzata ai sensi dell’articolo 3 e Allegato I del Regolamento (CE) n. 726/2004 (i) i medicinali sviluppati mediante biotecnologie, inclusi quelli ottenuti tramite DNA ricombinante, colture cellulari di mammifero, tecnologie di ibridoma e processi simili; (ii) i medicinali orfani, destinati al trattamento di malattie rare; (iii) i medicinali innovativi, destinati al trattamento di patologie gravi quali cancro, malattie autoimmuni, neurodegenerative, virali, e altre indicate dalla normativa; (iv) i medicinali per terapie avanzate (ATMP), comprendenti terapie geniche, terapie cellulari somatiche e prodotti di ingegneria tissutale.
[13] Si vedano in particolare le indicazioni sull’utilizzo dei farmaci biosimilari disponibili all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/farmaci-biosimilari, nonché l’art. 15, comma 11-quater, del decreto legge n. 95/2012 (conv. Dalla Legge No. 189/2012) sulla disciplina delle gare pubbliche per l’acquisto di prodotti biosimilari.
