L’ente regolatore per i farmaci nel Regno Unito ha acconsentito a una terapia di medicina personalizzata che può avere una portata rivoluzionaria, anche in Italia.
La terapia permetterà ad alcuni bambini affetti da malattie neurodegenerative mortali o potenzialmente letali di essere trattati con farmaci personalizzati nell’ambito di un nuovo “protocollo quadro” volto a standardizzare le sperimentazioni cliniche per il trattamento di gruppi di malattie genetiche all’interno di un unico quadro normativo.
Si tratta quindi di testare un metodo di produzione dei farmaci piuttosto che valutare un singolo medicinale.
Ciò è stato fatto sotto forma di una molecola chiamata oligonucleotide antisenso (ASO).
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Il modello process-based di autorizzazione farmaci
Il trattamento diventa così punto di osservazione privilegiato per interrogare l’intero assetto regolatorio della medicina contemporanea. Dal punto di vista scientifico, il valore dell’evento risiede meno nell’efficacia clinica immediata del singolo intervento e più nella formalizzazione di un nuovo paradigma decisionale, in cui l’oggetto della valutazione non è il farmaco come entità isolata, ma il processo che ne consente progettazione, produzione e impiego clinico in condizioni di estrema rarità.
Le malattie ultra-rare pongono un problema strutturale ai sistemi di autorizzazione tradizionali. I criteri di evidence-based medicine su cui si fondano le agenzie regolatorie sono storicamente costruiti intorno a studi clinici randomizzati, controllati e statisticamente significativi.
Tuttavia, quando il numero di pazienti è inferiore a una decina, o addirittura limitato a un singolo individuo, questi requisiti diventano non solo impraticabili, ma anche epistemologicamente inadeguati. In tali contesti, la conoscenza non si produce per aggregazione statistica, bensì attraverso una combinazione di plausibilità biologica, comprensione molecolare dei meccanismi patogenetici e tracciabilità rigorosa del processo sperimentale.
Il problema non è marginale. Secondo le principali fonti europee sulle malattie rare, incluse Orphanet, EURORDIS e la Commissione europea, le patologie rare note sono nell’ordine di diverse migliaia e colpiscono complessivamente milioni di persone, pur presentandosi singolarmente con numeri estremamente bassi. La definizione europea di malattia rara si colloca sotto la soglia di 5 casi ogni 10.000 persone; le malattie ultra-rare, invece, possono scendere sotto una persona per milione. In questa zona estrema, l’assenza di numerosità statistica non è un limite contingente della ricerca, ma una caratteristica strutturale della patologia stessa: il paradigma classico del trial randomizzato perde quindi la propria funzione ordinatrice e deve essere sostituito da una grammatica dell’evidenza più adatta a popolazioni minime.
La letteratura metodologica più recente sulle malattie rare converge su un punto: quando la popolazione eleggibile è minima, diventano centrali gli studi di storia naturale, i registri prospettici, i biomarcatori meccanicistici, i confronti intra-paziente, i disegni adattativi e l’uso controllato di real-world evidence. Non si tratta di abbassare lo standard scientifico, ma di cambiare l’unità di misura dell’incertezza. Nei contesti N-of-1, la domanda non è più se un effetto medio sia statisticamente significativo in una popolazione ampia, ma se una catena causale molecolare sia sufficientemente compresa, se l’intervento sia biologicamente plausibile, se il profilo di rischio sia controllabile e se l’andamento longitudinale del paziente sia coerente con il meccanismo atteso.
Come funziona la terapia personalizzata
Le terapie personalizzate di nuova generazione, come gli oligonucleotidi antisenso o alcune applicazioni estremamente mirate dell’editing genomico, sono l’espressione più avanzata di questa trasformazione. Non sono progettate per essere replicate identicamente su larga scala, ma per essere adattate a mutazioni specifiche, spesso uniche. Ciò sposta inevitabilmente l’asse dell’innovazione dal prodotto alla piattaforma, dalla molecola alla pipeline, dal risultato clinico medio alla coerenza del metodo.
Gli ASO agiscono intercettando le molecole di RNA messaggero che trasportano le istruzioni genetiche dal nucleo cellulare alle fabbriche proteiche, per poi neutralizzarle o alterarle. In un caso in esame, il farmaco si lega all’RNA messaggero in modo da mascherare l’errore, consentendo al meccanismo di produzione delle proteine della cellula di creare proteine sane. Ciò significa che la produzione di proteine normali dovrebbe essere iniziata poche ore dopo l’infusione, anche se ci vorrà molto più tempo per vedere se questo aiuta, perché prima sarà necessario eliminare l’accumulo di grassi tossici.
Gli ASO non appartengono più a un orizzonte puramente sperimentale. Nusinersen, approvato per l’atrofia muscolare spinale, ha dimostrato che un oligonucleotide antisenso può modificare lo splicing di un gene e produrre benefici clinicamente rilevanti in una malattia neurologica grave. Tofersen, autorizzato negli Stati Uniti e poi in Europa per la SLA associata a mutazioni SOD1, ha consolidato ulteriormente il principio secondo cui una terapia disegnata su un bersaglio genetico specifico può entrare nel circuito regolatorio attraverso endpoint biologici e biomarcatori di neurodegenerazione. Questi precedenti non risolvono automaticamente il problema delle terapie individuali, ma mostrano che la classe tecnologica ha già attraversato la soglia della medicina approvata.
Il caso Milasen, pubblicato sul New England Journal of Medicine nel 2019, rappresenta il precedente più radicale. La terapia fu progettata per una singola paziente affetta da una forma di malattia di Batten causata da una mutazione specifica, con un percorso che dalla diagnosi molecolare portò alla produzione e alla somministrazione di un ASO individualizzato in tempi incompatibili con lo sviluppo farmaceutico tradizionale. Il valore del caso non risiede nel fatto che Milasen possa essere replicato come prodotto, perché non lo è, ma nel fatto che ha dimostrato la fattibilità di una pipeline personalizzata: identificazione della variante, disegno razionale della sequenza, produzione GMP, valutazione preclinica mirata, autorizzazione d’uso e monitoraggio clinico individuale.
Questo distingue gli ASO ultra-personalizzati dalle terapie convenzionali. Il principio attivo cambia da paziente a paziente, ma una parte significativa dell’infrastruttura resta comune: chimica degli oligonucleotidi, criteri di purezza, controlli di qualità, vie di somministrazione, modelli tossicologici, parametri di biodistribuzione e procedure di follow-up. La personalizzazione estrema diventa quindi sostenibile solo se il sistema impara a distinguere ciò che deve essere valutato ogni volta da ciò che può essere validato una volta come piattaforma.
I vantaggi del modello basato su processo per autorizzare farmaci
L’approvazione del processo dovrebbe anche accelerare e rendere meno costoso lo sviluppo di farmaci personalizzati. Attualmente, lo sviluppo di un ASO personalizzato richiede dai due ai tre anni e costa dai 2 ai 3 milioni di dollari. L’approvazione del processo potrebbe portare il costo al di sotto di 1 milione di dollari e il tempo al di sotto dei nove mesi.
Il dato economico va letto in termini industriali, non soltanto sanitari. Nello sviluppo farmaceutico tradizionale, il costo medio di ricerca e sviluppo viene assorbito da mercati potenzialmente ampi e da cicli commerciali pluriennali. Nel caso delle malattie ultra-rare, questa logica crolla: l’investimento non può essere ammortizzato su grandi volumi, mentre il bisogno clinico è spesso urgente e non differibile. Da qui la necessità di economie di piattaforma: ridurre i costi marginali di ogni nuovo trattamento individuale attraverso standard comuni, infrastrutture condivise e validazioni processuali riutilizzabili.
Ciò sarebbe molto inferiore al costo per trattamento della maggior parte delle terapie geniche una tantum attualmente sul mercato, anche se gli ASO devono essere somministrati per tutta la vita, piuttosto che in una singola dose.
Dal prodotto alla piattaforma, dalla molecola alla pipeline
Il modello regolatorio adottato nel contesto britannico riconosce esplicitamente questo cambiamento, introducendo un approccio basato su protocolli generali validati, all’interno dei quali singoli trattamenti individuali vengono autorizzati come variazioni di un processo standardizzato. L’impostazione è rilevante perché trasforma l’eccezione in una cornice: ogni intervento resta individuale, ma la valutazione si appoggia a regole di produzione e controllo comuni.
La novità consiste nel fatto che l’oggetto della validazione regolatoria non è più soltanto il risultato finale, ma l’affidabilità dell’intera catena produttiva: identificazione della mutazione, progettazione computazionale dell’oligonucleotide, sintesi chimica, controlli di qualità, valutazione tossicologica, criteri di rilascio del lotto, somministrazione e monitoraggio clinico. In termini industriali, il regolatore certifica una piattaforma di produzione terapeutica più che un singolo prodotto. Il passaggio è concettualmente analogo a quanto avviene in altri settori ad alta affidabilità, nei quali la sicurezza deriva dalla qualità del processo, dalla tracciabilità delle varianti e dalla sorveglianza continua, non dalla ripetizione identica di un unico oggetto.
Questa impostazione è particolarmente importante perché permette di mantenere il rigore senza imporre un modello impossibile. Se ogni nuova sequenza ASO fosse trattata come un farmaco completamente nuovo, lo sviluppo individualizzato resterebbe confinato a pochi casi eccezionali. Se invece la sequenza viene valutata come variazione controllata dentro una piattaforma già validata, il sistema può produrre decisioni più rapide, più coerenti e più trasparenti, preservando al tempo stesso requisiti di qualità, sicurezza e responsabilità pubblica.
Evidenza cumulativa e riduzione dell’incertezza regolatoria
Questa impostazione ha implicazioni profonde. In primo luogo, consente una forma di accumulazione dell’evidenza che non dipende dalla ripetizione dello stesso farmaco, ma dalla ripetizione dello stesso schema di progettazione e controllo. Ogni nuova terapia individuale diventa così un caso di studio che contribuisce alla validazione del processo nel suo complesso. In secondo luogo, permette di separare la valutazione della sicurezza industriale e biologica dalla specificità clinica del singolo paziente, riducendo l’incertezza regolatoria senza forzare modelli sperimentali inappropriati.
Negli ultimi anni, la letteratura su N-of-1 trials, adaptive designs e real-world evidence ha iniziato a descrivere questo approccio come una forma di evidenza cumulativa distribuita. Invece di concentrare l’apprendimento in pochi grandi studi clinici, la conoscenza viene prodotta attraverso una successione di interventi individuali che condividono la medesima architettura tecnologica. L’unità di apprendimento non è più soltanto il farmaco, ma il metodo che consente di generare farmaci diversi secondo regole verificabili.
La conseguenza è una ridefinizione del rapporto tra incertezza e decisione. Nei trial classici, l’incertezza viene ridotta prima dell’accesso al mercato attraverso grandi campioni. Nelle terapie ultra-personalizzate, una parte dell’incertezza deve essere gestita in modo prospettico, mediante sorveglianza, registri, criteri di stop, endpoint biologici e raccolta sistematica di dati comparabili tra casi differenti. Questo richiede una governance più esigente, non più permissiva: ogni trattamento individuale deve generare conoscenza riutilizzabile, altrimenti resta un atto compassionevole isolato e non diventa infrastruttura regolatoria..
Dalla regolazione “drug-based” alla valutazione del metodo
Il passaggio da una regolazione “drug-based” a una regolazione “process-based” rappresenta, in questo senso, una vera innovazione istituzionale. Non si tratta soltanto di accelerare autorizzazioni o concedere deroghe in casi eccezionali, ma di ridefinire cosa venga considerato scientificamente valido in un contesto di medicina di precisione estrema. Il cambio di prospettiva è coerente con evoluzioni già osservabili nelle CAR-T e nelle piattaforme a mRNA. Nel caso delle CAR-T, ogni trattamento è già intrinsecamente personalizzato perché costruito a partire dalle cellule del singolo paziente; nei vaccini e nelle terapie a mRNA, invece, la pandemia di Covid-19 ha mostrato come una piattaforma tecnologica possa generare rapidamente prodotti differenti mantenendo invariato il nucleo industriale, analitico e regolatorio. Il modello ASO porta questa logica all’estremo, rendendo personalizzabile non soltanto il trattamento, ma la stessa sequenza terapeutica.
Il punto cruciale è che la regolazione non può limitarsi a inseguire l’innovazione molecolare: deve diventare capace di valutare architetture tecnologiche. In questa prospettiva, le agenzie regolatorie non autorizzano semplicemente un oggetto, ma riconoscono una capacità produttiva controllata: una combinazione di scienza, qualità industriale, dati clinici e sorveglianza post-trattamento. È qui che il modello process-based assume una dimensione istituzionale: trasforma la personalizzazione da eccezione clinica a funzione regolata del sistema sanitario.
L’iniziativa britannica non nasce in un vuoto regolatorio. Negli Stati Uniti, strumenti come Expanded Access, Fast Track, Breakthrough Therapy, Accelerated Approval e Orphan Drug Designation hanno progressivamente ampliato la flessibilità disponibile per condizioni gravi, rare o prive di alternative terapeutiche. In Europa, l’EMA ha sviluppato percorsi di supporto precoce all’innovazione come PRIME, orientato ai medicinali che rispondono a bisogni medici insoddisfatti e che possono beneficiare di dialogo scientifico anticipato, roadmap regolatoria e potenziale accelerated assessment. Questi strumenti, tuttavia, restano prevalentemente costruiti attorno al prodotto. Il salto ulteriore del modello process-based è spostare parte della flessibilità dal singolo farmaco all’architettura ripetibile che lo genera.
Il caso tofersen è istruttivo anche sotto il profilo regolatorio. L’approvazione accelerata statunitense si è fondata su una riduzione di neurofilamenti, biomarcatore coerente con il danno neuroassonale, pur in un contesto in cui gli endpoint clinici tradizionali sono difficili da interpretare in tempi brevi e su popolazioni molto limitate. In Europa, Qalsody ha ricevuto una valutazione in condizioni eccezionali. Il messaggio regolatorio è chiaro: nei contesti rari e gravissimi, gli endpoint surrogati e la plausibilità meccanicistica possono assumere un ruolo più importante, purché siano inseriti in un quadro stringente di conferma, sorveglianza e responsabilità post-autorizzativa.
L’Italia e il modello process-based tra AIFA ed EMA
Nel contesto italiano, questa trasformazione incontra un sistema regolatorio complesso, con ampi margini di miglioramento. L’autorizzazione dei medicinali è affidata all’AIFA, che opera in coordinamento con l’EMA per i farmaci soggetti a procedura centralizzata. L’attuale impianto normativo prevede già categorie specifiche per le terapie avanzate, ma rimane ancorato a una logica fortemente prodotto-centrica, in cui ogni trattamento deve essere definito, valutato e rimborsato come entità distinta.
In pratica, quando si presenta un caso ultra-raro in Italia, la risposta del sistema passa quasi sempre attraverso strumenti eccezionali: uso compassionevole, accesso allargato, trattamenti off-label autorizzati caso per caso. Questi meccanismi, pur fondamentali sul piano etico e clinico, non costituiscono una soluzione strutturale. Non generano conoscenza regolatoria cumulativa, non riducono l’incertezza per i casi successivi e dipendono in larga misura dalla capacità organizzativa del singolo centro clinico e dalla disponibilità di risorse locali.
Punti di forza e ostacoli verso un modello process-based in Italia
Un’evoluzione verso un modello basato sul processo potrebbe invece consentire una gestione più sistemica delle terapie ultra-personalizzate. L’Italia dispone di elementi potenzialmente favorevoli a questa transizione: la rete dei centri per le malattie rare è relativamente ben strutturata, con competenze consolidate in genetica clinica, diagnostica molecolare e bioinformatica. Inoltre, il Servizio Sanitario Nazionale, per sua natura universalistico, potrebbe teoricamente integrare queste innovazioni in modo più equo rispetto a sistemi basati su assicurazioni private o su forti disuguaglianze di accesso.
Non va sottovalutata la qualità dell’infrastruttura scientifica nazionale. L’Italia ospita centri di eccellenza nelle malattie rare, nella terapia genica, nella genomica clinica e nella medicina traslazionale, inclusi IRCCS, reti regionali e istituti sostenuti da fondazioni di ricerca biomedica. Esperienze maturate nel campo delle immunodeficienze, delle malattie neuromuscolari, delle leucodistrofie, delle terapie avanzate e della diagnostica molecolare dimostrano che molte competenze necessarie sono già presenti. Il limite principale non è soltanto tecnologico, ma organizzativo: manca una cornice capace di trasformare competenze distribuite in una capacità sistemica di sviluppo terapeutico personalizzato.
Un modello italiano credibile dovrebbe perciò poggiare su tre infrastrutture: un registro nazionale dinamico delle patologie ultra-rare e delle varianti azionabili; una rete di centri clinici abilitati alla presa in carico, alla raccolta dati e alla somministrazione; una piattaforma pubblico-privata di produzione, qualità e valutazione regolatoria. Senza questi tre livelli, il rischio è che la medicina ultra-personalizzata resti affidata alla capacità eccezionale di singoli gruppi di ricerca, anziché diventare una funzione ordinaria del Servizio Sanitario Nazionale.
Tuttavia, l’adozione di un modello regolatorio process-based richiederebbe cambiamenti significativi anche sul piano culturale e istituzionale. Le valutazioni di efficacia dovrebbero accettare esplicitamente l’idea che, in determinati contesti, l’evidenza non possa essere quantitativa in senso tradizionale, ma debba fondarsi su indicatori surrogati, dati longitudinali individuali e validazioni meccanicistiche.
La questione culturale è decisiva anche per la valutazione etica. In un trattamento N-of-1, il consenso informato non può essere modellato su protocolli standardizzati pensati per popolazioni ampie. Deve esplicitare l’incertezza residua, la differenza tra plausibilità biologica e beneficio clinico dimostrato, il ruolo dei biomarcatori, la possibilità di effetti imprevisti e l’obbligo di contribuire alla produzione di conoscenza per casi futuri. La dimensione individuale della terapia non elimina quindi il dovere pubblico di trasparenza, revisione indipendente e accountability.
HTA e rimborsi nel modello process-based
Questo implica una revisione profonda dei criteri di health technology assessment, che in Italia sono spesso orientati a confronti costo-efficacia su popolazioni ampie. La questione della sostenibilità economica rimane centrale: le terapie ultra-personalizzate hanno costi elevati non tanto per la produzione in sé, quanto per l’intero ecosistema di ricerca, sviluppo e controllo che le rende possibili.
I modelli tradizionali di valutazione economica si fondano spesso sulla misurazione del costo per anno di vita guadagnato o per QALY, applicata a popolazioni sufficientemente ampie. Le terapie ultra-personalizzate sfidano direttamente questa impostazione. Quando il numero di pazienti è pari a uno o pochi individui, il valore sociale dell’intervento non può essere misurato esclusivamente attraverso metriche aggregate. Entrano in gioco fattori come gravità della patologia, assenza di alternative, età pediatrica, prevenzione di disabilità irreversibili, riduzione del carico familiare e valore informativo generato da ogni trattamento per casi successivi.
Un HTA coerente con il modello process-based dovrebbe quindi valutare due livelli distinti. Il primo è il valore del singolo trattamento per il paziente: beneficio atteso, rischio, qualità della vita, progressione della malattia e alternative disponibili. Il secondo è il valore della piattaforma: capacità di ridurre tempi e costi marginali, standardizzare controlli di qualità, produrre conoscenza cumulativa, alimentare registri e migliorare le decisioni future. Questa distinzione è essenziale: se si valuta solo il singolo caso, il costo appare spesso sproporzionato; se si valuta anche l’infrastruttura di apprendimento, il trattamento diventa parte di un investimento collettivo.
Un modello basato sul processo potrebbe consentire una razionalizzazione dei costi a lungo termine, ma solo se accompagnato da nuovi criteri di rimborso che tengano conto del valore clinico complessivo, della prevenzione di disabilità severe e della riduzione dei costi assistenziali futuri. In Italia, questo richiederebbe un coordinamento stretto tra AIFA, regioni e strutture ospedaliere, evitando che l’innovazione si traduca in ulteriori disparità territoriali.
La sostenibilità potrebbe essere affrontata attraverso accordi di rimborso condizionati, fondi nazionali dedicati alle ultra-rare, contratti outcome-based, condivisione dei costi tra livelli istituzionali e obblighi di raccolta dati. Ma il punto più delicato resta l’equità: in assenza di una governance nazionale, il rischio è che l’accesso dipenda dalla regione di residenza, dalla capacità negoziale del centro clinico o dalla visibilità mediatica del singolo caso. Un modello process-based, se ben disegnato, potrebbe invece ridurre l’arbitrarietà, rendendo più prevedibili i criteri di priorità, eleggibilità e finanziamento.
Governance pubblica e prospettive per un modello process-based
Dal punto di vista più ampio, la questione tocca anche il ruolo dello Stato nella promozione dell’innovazione biomedica. Un approccio regolatorio basato sul processo implica che le istituzioni pubbliche riconoscano e legittimino piattaforme tecnologiche piuttosto che singoli prodotti commerciali. Questo apre la strada a collaborazioni più strette tra sistema sanitario, università e industria biotech, ma richiede anche meccanismi di governance trasparenti per evitare conflitti di interesse e garantire che la personalizzazione non diventi un privilegio per pochi.
In prospettiva, il modello process-based potrebbe rappresentare per la medicina ciò che la manifattura flessibile ha rappresentato per l’industria avanzata. Per oltre un secolo la produzione farmaceutica è stata organizzata secondo una logica fordista: un prodotto standard destinato a molti pazienti. Le tecnologie genomiche, computazionali e di sintesi molecolare stanno rendendo possibile una transizione verso una produzione terapeutica adattiva, nella quale la personalizzazione non è un’eccezione artigianale ma una caratteristica intrinseca del sistema. Se questa trasformazione dovesse consolidarsi, il vero oggetto della regolazione non sarà più soltanto il farmaco in quanto tale, ma la capacità di generare in modo sicuro, riproducibile e documentabile una pluralità di farmaci differenti.
Questa trasformazione ha anche una dimensione geopolitica e industriale. I Paesi che sapranno costruire infrastrutture regolatorie, produttive e cliniche per terapie ultra-personalizzate potranno attrarre ricerca, investimenti biotech, sperimentazioni avanzate e competenze ad alta specializzazione. Chi resterà ancorato esclusivamente al modello prodotto-centrico rischierà invece di importare innovazione decisa altrove, con costi più alti e minore capacità di governare priorità cliniche, dati e accesso.
Il caso britannico mostra che la vera frontiera dell’innovazione nelle terapie per malattie ultra-rare non è esclusivamente scientifica, ma profondamente regolatoria. Spostare l’attenzione dal farmaco al processo significa riconoscere che, in un’epoca di medicina di precisione estrema, sicurezza ed efficacia possono essere garantite anche attraverso percorsi diversi da quelli tradizionali.
Per l’Italia, accogliere questa prospettiva significherebbe trasformare una gestione emergenziale e frammentaria in un modello strutturato, capace di coniugare rigore scientifico, equità di accesso e sostenibilità del sistema sanitario. È una sfida complessa, ma potrebbe diventare una delle trasformazioni regolatorie più importanti della medicina del XXI secolo. Se il Novecento è stato il secolo del farmaco industriale standardizzato, il prossimo ciclo della biomedicina potrebbe essere ricordato come l’epoca in cui la regolazione ha imparato a governare terapie progettate per individui specifici senza rinunciare al rigore scientifico, alla responsabilità pubblica e all’universalismo dell’accesso alle cure.
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