Il gemello digitale del corpo umano: la nuova frontiera della medicina personalizzata - Agenda Digitale

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Il gemello digitale del corpo umano: la nuova frontiera della medicina personalizzata

Un gemello digitale per ogni paziente, per prevenire le malattie, testare i farmaci, avere una cartella clinica integrata. Dalla pelle alle cellule al microbiota intestinale, i progetti in corso

14 Gen 2022
Guido Porro

Managing Director EUROMED e Amministratore Delegato Italia, Dassault Systèmes

I digital twin, o gemelli digitali, del corpo umano e di singoli organi rappresentano un paradigma innovativo per la personalizzazione dell’assistenza sanitaria. Un gemello digitale è un modello personalizzato del paziente: integra ogni informazione medica rilevante, si aggiorna ad ogni esame e tiene anche in considerazione dati comportamentali e genetici. Combina conoscenze scientificamente dimostrate con modellizzazione biofisica e informazioni ottenute dall’elaborazione e combinazione dai dati, sfruttando la potenza dell’IA e dell’analisi.

Sanità, il gemello virtuale apre nuovi orizzonti per diagnosi e cura

La sanità attraversa una fase di profonda trasformazione guidata dall’innovazione digitale: nuove tecnologie consentono a ricercatori, professionisti, sviluppatori di dispositivi medici, case farmaceutiche ed esperti del settore di esplorare e perseguire una gamma di possibilità in continua espansione, al fine di migliorare la prevenzione e le cure, ridurre l’impatto delle malattie in termini di vite umane e contenere costi a carico del sistema sanitario e della società.

Le criticità da affrontare sono infinite, perché il corpo umano è infinitamente complesso e il numero di variabili che incidono sulla salute è potenzialmente infinito. Ogni persona è completamente diversa da tutte le altre. Per questo, uno dei principali obiettivi in ambito medico è la personalizzazione delle terapie in base alle esigenze dei singoli pazienti, con soluzioni specializzate nel campo della diagnosi e dell’assistenza medica.

Storicamente la ricerca si è concentrata principalmente su “macro” soluzioni per risolvere i problemi su larga scala, secondo il principio in base al quale le terapie debbano essere generalizzate per coprire un ampio numero di pazienti. Oggi cresce tuttavia la consapevolezza che anche le “micro” soluzioni altamente specializzate possono dare ottimi risultati. Il settore si sta quindi concentrando sullo sviluppo di nuovi approcci adeguati alle necessità di specifici tipi di popolazione e, in alcuni casi, di singoli pazienti, al fine di migliorare l’efficienza delle terapie e i risultati, tenendo al contempo i costi sotto controllo.

I modelli digitali degli organi umani, come ad esempio il cuore, possono essere di aiuto per la diagnosi, la pianificazione del trattamento e la chirurgia. Quali vantaggi offre questo approccio rispetto ai modelli previsionali tradizionali? Numerosi sono i progetti e gli studi in corso nell’ambito dell’uso dei gemelli virtuali per diverse parti del corpo umano, il cuore, i polmoni, i reni e i piedi. Alcune interessanti applicazioni in fase di sviluppo riguardano la pelle, le cellule e l’intestino.

Il gemello digitale della pelle: dai test biologici ai processi di guarigione

Ogni innovazione in campo medico deve necessariamente superare l’intero ciclo della fase di sperimentazione per essere applicata su larga scala. La maggior parte dei test inizia in laboratorio. I test sugli animali sono ormai autorizzati esclusivamente nei casi in cui è assolutamente indispensabile. Nella maggior parte delle attività di sviluppo di prodotti cosmetici non nocivi per la pelle, ad esempio, è ormai vietata. La pelle, essendo l’organo più grande del corpo, svolge molte funzioni essenziali – dalla protezione contro le aggressioni esterne di agenti patogeni, sostanze chimiche e radiazioni alla termoregolazione – oltre a fungere da “sistema di allarme contro gli infortuni”. Per poter svolgere tutte queste funzioni, è quindi composta da molti tipi di cellule, organizzate in più strati e strutture distinte che collaborano insieme.

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Abbandonata la sperimentazione su animali vivi, le capsule di Petri con campioni di pelle in vitro coltivati ​​in laboratorio rappresentano ormai la norma per testare i prodotti cosmetici. Tuttavia, attualmente si stanno sviluppando modelli di pelle in silico destinati a prendere il sopravvento. Sebbene siano ancora nella fase di sviluppo iniziale, questi modelli offrono molti potenziali vantaggi, incluso quello di diventare parte di un gemello digitale. E non sono solo le aziende di consumo a trarre vantaggio da questi progressi, anche l’industria farmaceutica ne sta prendendo atto, poiché per i trattamenti non somministrabili per via orale come quelli biologici, l’accesso al corpo attraverso la pelle è fondamentale.

Oggi vengono sviluppate soluzioni che forniscono un modello multiscala della pelle, basato sulle principali proprietà molecolari, in grado di prevedere con precisione la penetrazione delle sostanze chimiche attraverso gli strati epidermici. I modelli virtuali possono riflettere i singoli tipi di pelle, oltre a caratteristiche individuali quali l’età, i livelli di idratazione o i danni dovuti all’esposizione, e possono testare le formulazioni di creme e lozioni cosmetiche.

I modelli di pelle vengono anche utilizzati per progettare sistemi di somministrazione di farmaci per iniezioni indolori, dispositivi indossabili sicuri ed eventualmente sostanze iniettabili che si adattano alla forma, alle dimensioni, alla chimica del corpo e alla mobilità di un individuo. Questi stessi sistemi di somministrazione monitoreranno anche il dosaggio, trasmettendo senza interruzioni le informazioni al gemello digitale unico del paziente per un controllo clinico accurato.

Modelli di pelle ancora più complessi vengono utilizzati per comprendere il processo dinamico di guarigione delle ferite, un onere considerevole per il sistema sanitario. L’invecchiamento della popolazione e l’aumento dell’incidenza del diabete sono tra i principali fattori alla base dell’aumento della spesa destinata alle terapie di cura delle ferite, che si stima possa raggiungere i 16,5 miliardi di dollari entro il 2025 rispetto ai 10,3 miliardi di dollari nel 2020. In particolare, le ferite croniche profonde, come il piede diabetico e le ulcere venose, sono condizioni dolorose a lenta guarigione, e non è sempre chiaro quali interventi e trattamenti disponibili siano più efficaci per un dato paziente.

La creazione di un gemello digitale di un individuo con una ferita consente ai medici di sviluppare una prognosi personalizzata e testare diverse soluzioni di trattamento. Se il risultato del trattamento non è quello sperato, è possibile reimmettere le informazioni nel gemello digitale per studiare il processo di guarigione.

Cellule virtuali nel gemello digitale per combattere le malattie all’origine

Le miriadi di cellule che compongono il corpo umano sono, in ultima analisi, responsabili delle sue funzioni. La modellazione può fornire intuizioni importanti riproducendo cellule che a loro volta possono essere studiate per una varietà di malattie. Sebbene non si riesca ancora a mappare tutte le cellule e personalizzarle in un gemello digitale, oggi è possibile modellare quelle note per avere un impatto diretto sulla salute del paziente.

Le cellule cancerose, ad esempio, possono essere modellate per riprodurre comportamenti chiave come l’evoluzione della malattia e l’efficacia del trattamento ed essere virtualizzate attraverso il concetto di percorsi intracellulari in cui una cellula sana è rappresentata da un equilibrio di reazioni molecolari concatenate. Ogni percorso è controllato da funzioni cellulari, come la crescita e la divisione. I percorsi che possono causare il cancro sono stati ampiamente studiati e descritti da esperti quali ad esempio il Professor Robert A. Weinberg del Massachusetts Institute of Technology.

Sulla base delle ricerche condotte, è stata sviluppata una mappa che fornisce una visione delle entità biologiche (geni, proteine) e delle principali interazioni che causano il cancro. Ciò consente alla comunità scientifica di visualizzare e comprendere analizzando:

• oncogeni (entità responsabili dell’insorgenza e del progresso del cancro)

• soppressori di tumori (entità che prevengono il cancro)

• principali segni distintivi del cancro (sottosistemi che possono diventare disfunzionali e portare al cancro)

Le cellule virtuali possono diventare parte del gemello digitale del corpo ed essere utilizzate per riprodurre probabili alterazioni biochimiche e aiutare a identificare i giusti trattamenti farmacologici. Con un gemello digitale, il trattamento delle malattie con un approccio trial and error, che mira a trovare una soluzione a un problema effettuando un tentativo e verificando se ha prodotto l’effetto desiderato, può avvenire in laboratorio prima di essere sperimentato su un paziente. Gli automatismi cellulari possono tenere conto di popolazioni cellulari eterogenee e riprodurre, ad esempio, la diversità genetica osservata nel cancro. Ad ogni divisione cellulare, possono verificarsi modificazioni genetiche con una probabilità definita. Ad esempio, l’eterogeneità intra-tumorale può essere utilizzata per prevedere trattamenti contro il cancro mirati a seconda del livello di amplificazione del gene HER2 osservato in diversi pazienti con cancro al seno; e le combinazioni di trattamenti possono essere testate attraverso il modello del gemello digitale di un individuo.

Negli ultimi tre anni, gli scienziati dell’Istituto francese di ricerca e salute (Inserm), in collaborazione con Dassault Systèmes, hanno costruito un modello di questo tipo che descrive i percorsi chiave dell’invecchiamento cellulare.

L’invecchiamento è un fattore di rischio significativo per molte malattie croniche e neurodegenerative. Con l’aumentare dell’aspettativa di vita, comprendere l’impatto e il meccanismo alla base dell’invecchiamento sull’insorgenza e sull’evoluzione di queste malattie è importante per agire preventivamente e aiutare le persone in età avanzata a vivere in condizioni migliori.

L’invecchiamento cellulare è un meccanismo di protezione per evitare che le cellule diventino cancerose. Ma, poiché le cellule che invecchiano inducono anche quelle vicine ad invecchiare prematuramente, il corpo non riesce a ripulirle tutte. La “pulizia” delle cellule invecchiate prematuramente è un trattamento in fase di studio per l’aterosclerosi. Un gemello digitale può essere utilizzato per studiare l’impatto e sperimentare le diverse soluzioni di trattamento.

L’utilizzo di gemelli digitali di cellule può inoltre favorire lo sviluppo di farmaci personalizzati. Collegare la funzione a livello cellulare con il comportamento a livello di organo o sistema è l’anello mancante in questa ricerca. Il progetto Living Heart per la creazione del gemello digitale del cuore umano persegue questo obiettivo, modellando le interazioni farmacologiche che potrebbero alterare la funzione a livello di organo. I modelli dei potenziali di azione individuali, responsabili dei cambiamenti di tensione attraverso le membrane cellulari, sono stati sostituiti al modello elettrico fenomenologico. Mappando le cellule di tutto il cuore, i ricercatori potrebbero prevedere quando si verificherà una frequenza cardiaca irregolare e in quale punto la circolazione del sangue attraverso il corpo verrà compromessa. In questo modo è possibile mappare in modo efficace la sensibilità del dosaggio su una popolazione di pazienti virtuale, fornendo dati per modelli di intelligenza artificiale che prevedono l’affidabilità in base alla funzione chimica, piuttosto che attendere l’osservazione clinica.

Il gemello digitale del microbiota intestinale per la prevenzione

Molte malattie, e in particolare quelle croniche, non si sviluppano solo per predisposizione genetica: fattori ambientali influenzano fortemente il loro decorso e gravità. Le abitudini alimentari e di vita, l’inquinamento, le malattie pregresse e l’assunzione di farmaci formano il microbiota intestinale, l’insieme di microrganismi contenuti nell’intestino umano capace di sintetizzare per noi vitamine e altre sostanze che aiutano il nostro organismo a svolgere le proprie funzioni quotidiane, come ostacolare l’attacco di potenziali patogeni e allergeni.

Lo stato di equilibrio del microbiota intestinale favorisce non solo le funzioni intestinali, ma anche una condizione di buona salute cardiovascolare, mentale e immunitaria, diventando un nemico quando resiste al trattamento o un amico quando aiuta a sconfiggere le malattie e favorire la guarigione.

Il microbiota intestinale è differente per ciascun individuo, non esistono due persone con un identico corredo di batteri intestinali, inoltre cambia nelle diverse fasi della vita. La possibilità di crearne un gemello digitale offrirebbe nuove possibilità di prevenzione e cura, poiché sia ​​la genetica che il microbiota giocano un ruolo importante nelle malattie.

Da tre anni Dassault Systèmes e Inserm collaborano per integrare le conoscenze esistenti sull’interazione tra microbiota intestinale e corpo umano in un modello informatico cinetico su base fisiologica (PBK), che descrive il ciclo di alcuni metaboliti chiave in diversi organi dell’apparato digerente. Gli scienziati di Inserm utilizzano questo modello nella loro ricerca per comprendere meglio il ruolo del microbiota nella salute dell’organismo. Questa modellazione arricchisce il gemello digitale dell’uomo introducendo uno strato fisiologico funzionale e completando le parti elettriche, la fluidica e la fisica 3D in modo molto più avanzato.

La personalizzazione di un gemello digitale completamente funzionale richiede un’innovazione sostanziale nelle tecnologie mininvasive in grado di misurare i metaboliti critici e la composizione del microbiota nel tempo. È inoltre necessario utilizzare le tecnologie di intelligenza artificiale e deep learning perché il gemello venga adattato ai dati dei pazienti. Raggiungere questo obiettivo potrebbe aprire un modo completamente nuovo per consentire diagnosi personalizzate e prognosi, prevedere la reazione ai farmaci e applicare preventivamente un intervento a livello nutrizionale.

Gemelli virtuali in azione: popolazione e modelli di coorte

Nel corso del tempo, la raccolta dei gemelli digitali si comporterà come una clinica virtuale rappresentativa di un’intera popolazione. Un gemello digitale è descrittivo del suo equivalente reale, ma può anche essere predittivo.

Un modo efficace per prevedere la risposta a un trattamento è quello di utilizzare i modelli farmacocinetici / farmacodinamici (PKPD), che consentono di rappresentare “ciò che un corpo fa a un farmaco” e “ciò che un farmaco fa a un corpo”. Quando viene somministrato un farmaco, un corpo lo assorbirà, lo distribuirà, lo metabolizzerà e lo eliminerà. L’efficacia di ogni passaggio varia per ogni persona a seconda dell’espressione fenotipica dei suoi geni. I modelli PKPD sono fondamentali per lo sviluppo di un nuovo farmaco. Tuttavia, generalmente, non sono sufficientemente raffinati per prevedere la risposta di un paziente specifico, in parte perché le espressioni fenotipiche dei geni non sono disponibili per ogni paziente, motivo per cui, per migliorare il potere predittivo dei modelli PKPD, sono stati sviluppati diversi approcci.

Un approccio utilizza modelli di farmacologia dei sistemi quantitativi costruiti sulla fisiologia che integrano dati diversi da micro a macroscala, considerando il corpo come una rete biologica unica e complessa. I modelli di farmacologia del sistema quantitativo possono anche introdurre appositamente delle variabili per modellare e prevedere la risposta di una popolazione a un trattamento. Si prevede che i gemelli digitali delle popolazioni di pazienti possano presto diventare parte delle evidenze a supporto delle valutazioni precliniche e cliniche di nuovi trattamenti. Attualmente, la randomizzazione è il metodo “gold standard” per generare evidenze cliniche. Tuttavia, la sua fattibilità è limitata quando si tratta di malattie rare o di medicina personalizzata.

Il metodo Synthetic Control Arm è un metodo di modellazione che utilizza i dati storici e di osservazione per approssimare l’effetto della randomizzazione confrontando le popolazioni di pazienti in diversi studi clinici. Per ogni nuovo braccio sperimentale viene creato il braccio di controllo specifico utilizzando i dati del paziente da studi clinici selezionati. I Synthetic Control Arm accelerano l’approvazione di nuovi farmaci combinando evidenze virtuali e cliniche, evitando grandi studi clinici randomizzati in situazioni in cui è più importante accelerare l’innovazione. Unendo modelli personalizzati con modelli definiti a livello di popolazione insieme all’apprendimento automatico, il gemello digitale consentirà ai pazienti di ricevere il miglior trattamento disponibile per loro.

Il gemello digitale come cartella clinica integrata

Un aspetto fondamentale per dare vita ad un sistema sanitario digitale affidabile e di successo è disporre di informazioni complete e coerenti, a supporto di ogni fase: dal monitoraggio quotidiano alla diagnosi, fino alla pianificazione chirurgica. Una rappresentazione completa della condizione e dei dati medici sul paziente deve essere a disposizione dell’intero staff di assistenza e cura, in una forma adatta a ciascun membro del team.

Al centro c’è il paziente, la sua famiglia o il suo surrogato. Il centro di cura diventa dinamico e spesso non associato ad un vero e proprio luogo. Il paziente può essere a casa, con il medico nel suo studio o con il chirurgo in ospedale. Indipendentemente da ciò, le informazioni dovrebbero essere sempre disponibili. Il gemello digitale funge da rappresentazione di nuova generazione della salute funzionale, consentendo una comprensione comune, una condivisione efficiente e una assistenza medica basata sui dati per ridurre gli errori prevenibili. Ciò è possibile solo se i sistemi medici comunicano attraverso l’uso di standard su una piattaforma in cloud, che aiuta a ridurre le incongruenze causate da singoli strumenti che non si interfacciano e a guidare in modo affidabile i robot chirurgici per una precisione massima.

Com’è fatto l’ecosistema emergente di gemelli digitali

La digitalizzazione dell’assistenza sanitaria è in costante evoluzione e il gemello digitale ha appena iniziato a mostrare il proprio potenziale in questo settore. In questa importante e dinamica fase di trasformazione e innovazione, startup e incubatori collaborano utilizzando tecnologie all’avanguardia su piattaforme in cloud per sviluppare nuove generazioni di gemelli virtuali.

Molte sono le aziende impegnate nello sviluppo di innovativi servizi di diagnosi e trattamento.

BioSerenity, ad esempio,sviluppa sensori mobili per monitorare specifici segnali neurologici e cardiovascolari su pazienti ad alto rischio. I dati raccolti vengono salvati in cloud e messi a disposizione del medico che in questo modo può valutare immediatamente eventuali condizioni critiche, come ad esempio una crisi epilettica, ovunque il paziente si trovi. Il neurologo può inoltre utilizzare i dati registrati dai sensori per pianificare l’intervento chirurgico con tempestività.

Digital Orthopaedics è una startup che consente di personalizzare la pianificazione e l’esecuzione di interventi ortopedici attraverso innovative tecnologie di ideazione, modellazione e simulazione. Invece di affidarsi all’approccio tradizionale basato sulla geometria, sulla massa o generico, l’idea di svolta è quella di creare modelli virtuali personalizzati del piede per ogni paziente, partendo dall’imaging, e poi usare la simulazione realistica per determinare il miglior trattamento o intervento possibile per quell’individuo. Ciò consente al chirurgo di prevedere anche il processo di guarigione prima ancora di eseguire l’operazione.

FEops risponde invece alla crescente pratica di sostituire le valvole cardiache guaste attraverso procedure non invasive. Il successo di queste procedure dipende dal raggiungimento di un livello preciso della pressione nella valvola da impiantare. È possibile prevedere dimensioni, forma e posizione accurate ricostruendo il cuore di un singolo paziente in 3D ed eseguendo interventi di chirurgia virtuale per riportare al chirurgo l’approccio migliore da adottare. La tecnologia di FEops trasforma le immagini cardiache in gemelli digitali, copie virtuali del cuore o delle sue sottostrutture.

Il gemello digitale del corpo: una rivoluzione dal mondo inorganico al mondo organico

Negli anni ’80 e ’90 l’uso dei modelli digitali ha rivoluzionato il modo in cui i prodotti venivano sviluppati, utilizzando il 3D per rappresentare interi sistemi complessi. Ogni pezzo contribuisce alla simulazione di un contesto completo in un modello virtuale che sostituisce il modello fisico. Questo approccio ha inaugurato un’era di innovazione collaborativa che ha rivoluzionato il modo in cui i prodotti venivano progettati e realizzati.

Siamo all’apice della “next revolution”, in cui lo stesso approccio ora è applicato al mondo organico. Unendo la conoscenza e il know-how del mondo reale con la tecnologia di modellazione e simulazione multidisciplinare e multiscala, oggi possiamo ottenere informazioni sul corpo umano un tempo inimmaginabili.

Utilizzando i dati delle cartelle cliniche e facendo leva sulla conoscenza e le informazioni acquisite da una vasta gamma di discipline – industria, ricerca, professionisti – e attraverso l’osservazione e la cura dei pazienti, ora è possibile creare gli strumenti per prevenire e combattere le malattie e per accelerare la guarigione.

Per progredire in campo medico è però indispensabile continuare ad acquisire una conoscenza del corpo umano sempre più profonda, sperimentare e innovare. Questo è possibile solo grazie ad una stretta collaborazione tra esperti e ricercatori di tutto il mondo e rendendo i dati disponibili su una piattaforma comune sicura e basata su cloud, a cui tutti gli attori coinvolti devono poter accedere.

Sfruttando la potenzialità dei dati, possiamo creare gemelli virtuali del corpo umano per visualizzare, sperimentare, comprendere e prevedere ciò che non può essere visto – dall’effetto dei farmaci su una malattia agli esiti chirurgici – prima di intervenire sul paziente. Il gemello digitale può essere costruito per rappresentare la maggioranza degli individui e poi personalizzato per ogni paziente.

Così come le aziende che creano prodotti inorganici hanno innovato la progettazione e la produzione utilizzando il mondo virtuale per migliorare il mondo reale, ora è giunto il momento di sfruttare il mondo virtuale per migliorare il mondo organico, sperimentare un approccio completamente nuovo all’assistenza sanitaria e trarre vantaggio da pratiche e tecniche di nuova generazione, dalla medicina di precisione e dall’assistenza personalizzata.

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