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il bilancio

Medicina di precisione e personalizzata: le nuove sfide del sistema sanitario

Vantaggi e prospettive della medicina personalizzata e di precisione, per migliorare la capacità di praticare l’oncologia (in primis) nel modo più preciso e personalizzato possibile. Gli ostacoli sulla strada, la chiave vincente per indirizzare i trattamenti e quale dovrebbe essere il ruolo delle istituzioni

19 Ott 2018

Ettore Capoluongo

professore di Biochimica clinica e Biologia Molecolare Clinica – Direttore Unità di Diagnostica Molecolare e Genomica, Fondazione Policlinico Gemelli-IRCCS

Francesco Salvatore

Professore Emerito di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare Clinica- Università Federico II Napoli, e CEINGE-Biotecnologie Avanzate, Napoli


La medicina di precisione e la medicina personalizzata consentono di indirizzare i trattamenti giusti ai pazienti oncologici (e non solo loro) e di ridurre l’utilizzo di farmaci sempre più costosi e di cui non tutti i sistemi sanitari mondiali saranno in grado di sopportare i costi. I vantaggi sono, dunque, molti e le aspettative altissime, ma la strada verso il raggiungimento di una vera medicina futura è ancora lunga. Vediamo perché.

I vantaggi di una medicina mirata

I vantaggi che guidano le ricerche correnti e che deriveranno sempre più da questo approccio mirato alla persona più che al termine generico di malattia deriveranno da:

  • una maggiore efficacia delle terapie, poiché i trattamenti verranno scelti in base alle caratteristiche del paziente (medicina personalizzata), come ad esempio il make-up genetico individuale (medicina predittiva) oltre che della malattia (medicina di precisione),
  • riduzione degli effetti avversi, evitando terapie inefficaci (inclusa la farmacogenomica) o senza un preciso effetto sulla malattia,
  • riduzione dei costi per i diversi sistemi sanitari, anche per una riduzione delle terapie legate agli effetti avversi dovuti ai farmaci;
  • diagnosi rapida o anticipata (early diagnosis o medicina preventiva secondaria), con effetti importanti sulla prevenzione basata proprio sull’individuazione di marcatori anche genomici;
  • miglioramento nella gestione delle malattie, anche attraverso l’impiego di sensori indossabili e applicazioni mobili dedicate alla salute,
  • progettazione migliore degli studi clinici grazie alla selezione dei probabili pazienti “responder” rispetto ai “non responder” al momento dell’arruolamento (ancora anche farmacogenomica).

Analisi genomica e nuovi approcci diagnostici e terapeutici

In tale contesto, è ormai ampiamente accettato che l’analisi genomica giochi un ruolo con elevato potenziale nel chiarire le cause delle malattie e contribuire a migliorare la qualità di vita. Le conoscenze derivanti dal completamento del sequenziamento del genoma umano, inclusa l’individuazione di quelle varianti genetiche responsabili delle differenze fenotipiche tra gli individui, hanno permesso di acquisire nuovi dati importanti che permetteranno di cambiare anche gli approcci diagnostici e terapeutici nel prossimo futuro. In particolare, le tecnologie di sequenziamento massivo in parallelo (NGS) hanno espanso le nostre capacità di effettuare ricerche e studi clinici traslazionali, arrivando ad un modello sempre più vicino alla suddetta “medicina di precisione”. In questo momento lo screening di mutazioni “druggable, cioè corrispondenti ad un target molecolare su cui indirizzare specifici farmaci, sta diventano una pratica quasi routinaria per i pazienti oncologici, in molte parti del mondo.

L’impiego di “test screening” multigenici specifici per patologia, basati sulle tecnologie in “Next Generation Sequencing” (NGS), sta rappresentando un importante modello di efficienza in termini di valutazione costo/efficacia ed iniziano a diffondersi in modo popolare nelle comunità cliniche. Unitamente a questi test, stanno entrando in clinica altri nuovi promettenti metodiche, basate su tecnologie mini o non-invasive, che permettono di identificare sempre mutazioni “druggable“, consentendo di seguire la malattia e la sua evoluzione, in termini di eventuale cambio del fenotipo correlato all’insorgenza di nuove varianti nel genoma o alla scomparsa di quelle che lo rendevano sensibile al trattamento. Questo approccio dinamico, basato anche su un concetto generalmente definito “biopsia liquida”, (in realtà tale concetto è vecchissimo perché l’esame emocromo-citometrico è il primo esempio di “biopsia liquida”, campo di attività proprio della medicina di laboratorio) altro non è che il monitoraggio molecolare, cellulare o subcellulare del paziente attraverso un prelievo di sangue, da cui isolare le diverse componenti molecolari (acidi nucleici, DNA tumorale) o subcellulari (esosomi, microparticelle o microvescicale) che rappresentano un potenziale informativo di importanza straordinaria per il futuro della medicina molecolare e di precisione, in quanto permetteranno di rimodulare le terapie in funzione di questi segnali circolanti che fotografano l’evoluzione cronica o recidivante della malattia, perché relazionati strettamente alla stessa.

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Medicina di precisione e personalizzata, una definizione

Oggi la medicina viene spesso denominata con appellativi o aggettivi che risultano più aderenti all’atteggiamento delle finalità cui l’atto medico è rivolto, indipendentemente dalle singole alterazioni morbose che sono presenti nel paziente ed hanno dato luogo alle grandi branche specialistiche della medicina moderna (cardiologia, pneumologia, oncologia, malattie del sangue o del sistema nervoso, etc etc).

Tra queste denominazioni quella di medicina di precisione e quella di medicina personalizzata hanno portato ad una serie di declinazioni esplicative, che vanno dalla identificazione tra i due termini, a quelle invece differenziate, che possiamo ritenere più congrue ad usare come efficaci e distintive di approcci della Medicina a “target” diversi. A tal proposito sarebbe utile che sia società scientifiche, sia board regolatori nazionali dessero indicazioni ad hoc che possano evitare confusioni terminologiche, ovviamente di nessuna utilità.

Pertanto, in sintonia con la più avvertita letteratura anche a livello internazionale, ci preme tentare di indirizzare verso le seguenti definizioni: medicina di precisione si riferisce a quando una sequenza genica (gene o parte di esso), nonché di RNA o proteina presentano un’alterazione molecolare che produce la malattia, e che negli ultimi tempi è stata utilizzata o può o potrebbe essere utilizzata come target di specifici farmaci per curare o mitigare gli effetti nocivi della stessa alterazione e quindi della conseguente malattia. Questi farmaci, pertanto, possono essere rivolti, ciascuno alla cura di un subset di pazienti che ha la stessa malattia a livello molecolare. Essendo in questo caso l’intervento medico rivolto alla singola persona che ha quella alterazione (sia pure anche ad altre aventi il medesimo errore molecolare) ecco che la medicina di precisione è anche ovviamente personalizzata: da qui la confusione che ha determinato la identità terminologica.

Per quanto riguarda la medicina personalizzata, invece, la terminologia andrebbe riservata effettivamente a quando ogni intervento medico sia rivolto ad una singola persona (e quindi anche la medicina di precisione è in effetti personalizzata, ma il viceversa può invece portare a grosse confusioni). Poiché nella medesima persona ci sono sempre o possono esserci più tipologie di malattie, specie con l’avanzare dell’età, la medicina personalizzata, nel curare i singoli individui (nella letteratura tedesca la terminologia spesso usata è infatti quella di Medicina “individualized”), deve tuttavia curare tutte le malattie o alterazioni morbose da cui è afflitto il singolo individuo.

Le altre tipologie di Medicina del tipo di cui parliamo sono anche appellate con dizioni che iniziano per P e che quindi sono globalmente chiamate “P4-medicine” anche se gli appellativi sono più di 4, e pertanto noi preferiamo la dizione “Multiple-P Medicine” (Preventiva, Partecipativa, Predittiva, Personalizzata, di Precisione, etc).

Un altro usato (e abusato) termine è quello di “marcatore” o meglio “biomarcatore” di malattia, destinato a una molecola proteica o una sequenza di acido nucleico che può ritrovarsi in “singole” o solo in piccoli “subsets di alterazioni morbose” o malattie e che quindi possa essere anche specifico rivelatore delle stesse o utile per monitorare la loro presenza o progressione. In genere, anche in questo caso la presenza di marcatori genomici (o insieme di essi, attraverso algoritmi multiparametrici), è molto rilevante per seguire la presenza, la progressione, le ricadute di specifica malattia.

Ancora, altro termine che sta entrando nell’uso più generale è quello di “exposoma” che si riferisce all’insieme di effetti che l’ambiente esercita sul nostro organismo sia a livello genomico, sia a quello relativo alla espressione genica, e che quindi ricadono nel grande —ormai— campo delle modificazioni epigenetiche nel più ampio significato che ormai questa parte importante della Biologia Molecolare e della Medicina ha assunto.

Cosa frena la medicina di precisione e personalizzata

Malgrado l’enfasi e le aspettative siano altissime, al momento le tipologie di medicina descritte innanzi sono da considerarsi una realtà ancora emergente, per i seguenti motivi:

  • non piena disponibilità di sufficienti livelli di evidenza, in quanto sono necessarie, ad esempio, maggiori dati per associare alcune varianti genetiche sia con il fenotipo individuale che con la specifica malattia;
  • risorse ancora non sufficienti da destinare alle attività di implementazione tecnologica. Infatti, in Italia, come in altri paesi nel mondo, le risorse destinate a tali progettualità, sia di tipo assistenziale che di supporto alla ricerca, non trovano sostegno da finanziamenti adeguati che permettano di creare, ad esempio, un modello unico che passi dalla validazione delle metodologie diagnostiche alla loro diretta implementazione ed armonizzazione nei piani diagnostico-terapeutici per tutti i subsets di pazienti. Riferendosi al solo contesto nazionale ed alle terapie oncologiche, le differenze regionali in termini di infrastrutture, le reti e le potenzialità delle strutture di ricerca sono ben note, spesso irrisolte, determinando di fatto una forte emigrazione sanitaria (anche interne tra le varie aree del Paese).

L’assenza in molti centri ospedalieri, di quello che si definisce in termini anglosassoni “molecular tumor board”, cioè un insieme di professionisti (medici e non) che gestiscono in modo integrato ogni singolo caso clinico, rappresenta il primo limite al modello di integrazione vera tra i professionisti della medicina diagnostica e l’equipe medica, riducendo le potenzialità di trasferimento guidato dei dati di laboratorio al letto del paziente. Probabilmente, come segnalano molti autorevoli autori a livello internazionale, la creazione dei “tumor board” rappresenta il primo passo per permettere alla medicina di precisione e a quella personalizzata di mantenere le promesse che da tempo tutti attendono. Ma ciò non basta comunque, in quanto è necessario strutturare percorsi integrati anche con la medicina computazionale di cui è fortemente dipendente proprio l’elaborazione dei modelli di definizione delle relazioni tra gli aspetti molecolari ed il fenotipo (chiamate anche Medicina Molecolare). Questo aspetto deve prevedere di fatto anche l’ingresso nelle strutture ospedaliere di nuove professionalità, come i bioinformatici, con la possibilità di realizzare network multidisciplinari che vadano a vicariare le carenze di strutture con minori potenzialità.

L’impiego, inoltre, di sistemi basati sulla intelligenza artificiale potrà e dovrà in futuro intervenire nel processo di personalizzazione delle cure e di supporto alla gestione della malattia. Tutto questo, senza perdere di vista quello che è la medicina dell’evidenza, che permette di avere basi solide su cui articolare il ragionamento clinico-diagnostico su ciascun paziente. Non a caso la Food and Drug Admistration (FDA) ha approvato più di 160 biomarcatori in grado di stratificare i pazienti in termini di risposta ai farmaci, e tali marcatori sono prevalentemente genomici.

La medicina personalizzata e le altre scienze “omiche”

Per il momento, la medicina personalizzata ha iniziato ad essere prevalentemente connessa ai dati genomici, mentre sarebbe necessario integrare questi aspetti con i dati derivanti da altre scienze “omiche” (la trascrittomica, l’epigenomica, la proteomica e la metabolomica) che renderebbero ancor più stringente la determinazione del fenotipo molecolare e la stessa “dissezione molecolare della malattia”. La chiave di volta sarà quella dell’individuazione di quei processi molecolari (pathways) che potrebbero essere oggetto di bersaglio molecolare di terapia o di immunoterapia. In tal senso il lungimirante e quanto mai ambizioso piano per le -omiche licenziato nella precedente legislatura potrebbe agevolare tale percorso di integrazione nell’ottica di rendere disponibili le migliori risorse tecnologiche ed intellettuali in tal senso.

L’integrazione di tali scienze di laboratorio con quelle radiodiagnostiche, attraverso l’impiego del bio-imaging (mediante tomografia a risonanza magnetica e/o tomografia computerizzata e tante altre metodologie e tecnologie di imaging), la cartella clinica elettronica, permetterà infine di pianificare in modo più efficace l’allocazione delle risorse destinate alla prevenzione ed alla cura nel futuro.

La chiave vincente per indirizzare le cure

Purtroppo, al momento, la situazione resta quella a macchia di leopardo, con centri di prestigio che investono in ricerca ed innovazione, mutuando o spesso migliorando i modelli di efficienza nella gestione di molte patologie, in primis il cancro, ed altri che stanno in coda, in attesa di risorse economiche oltre che di professionisti formati a gestire, non solo singolarmente, ma soprattutto in modo integrato, le nuove frontiere della medicina.

In un modello così a zolle, se si aggiunge anche il fatto che, in alcuni casi, non è proprio possibile identificare un singolo fattore o marcatore di stratificazione dei pazienti, la situazione si complica ulteriormente: alcune patologie, in particolare neoplasie, neuropatie e malattie del sistema immunitario, sono davvero complesse e coinvolgono diversi sottosistemi biologici. Pertanto, la visione olistica delle malattie agenti sul singolo paziente e della loro patogenesi molecolare sarà la chiave vincente per capire come indirizzare al meglio le cure, limitando l’impiego inefficace di farmaci sempre più costosi e di cui non tutti i sistemi sanitari mondiali saranno in grado di sopportare i costi. I segnali derivanti dall’immissione in commercio dei più recenti e costosi farmaci a bersaglio molecolare sono quelli di una crescita esponenziale dei costi che dovrà, di fatto, trovare come contraltare ospedali e laboratori in grado di provvedere in tempi sempre più brevi, ed in modo sempre più adeguato, ad una caratterizzazione molecolare del malato e della sua malattia (ancora una volta medicina molecolare), al fine di migliorare l’efficacia delle cure e degli standard di assistenza: un processo di armonizzazione globale dei piani diagnostici e terapeutici, cosa ancora non contemplata in una visione universalistica dei sistemi sanitari.

Un esempio può essere rappresentato dal fatto che l’accesso a test diagnostici come ad esempio il MammaPrint, un saggio prognostico per il tumore della mammella basato sull’impiego di una caratterizzazione di circa 70 geni, approvato dalla FDA sin dal 2007 e che predice anche il rischio di sviluppo di metastasi a distanza o favorisce la selezione delle pazienti candidate alla chemioterapia adiuvante, non è accessibile per la gran parte delle pazienti, se non a pagamento ed a costi elevati. In un laboratorio pubblico legato al SSN a Napoli si stanno mettendo in fase circa 25 pannelli multigenici per una analisi sistemica che può arrivare a 2500 geni sulla base di ottenere una migliore diagnostica differenziale nonché in base a rapporto costo/benefizio.

Questa disomogeneità desta numerose riserve, soprattutto alla luce di quanto espresso dal presidente dell’ASCO (American Society of Clinical Oncology) all’ultimo congresso di Chicago (2018), il quale ha ribadito che, per quanto vi sia ancora tantissimo lavoro da fare, allo stato delle cose il maggior impatto è stato quello di far vivere meglio, oltre che più a lungo, i pazienti oncologici, quindi con un impatto straordinario sulla vita di migliaia di pazienti. In tal senso, l’armonizzazione delle pratiche destinate alla medicina di precisione deve essere un obiettivo dei sistemi sanitari più moderni. E non si può immaginare che questo ancora non inizi presto o tardi a venire, perché si trova l’alibi sul fatto di una mancanza di evidenze scientifiche definitive, perché la medicina basata sulle scienze omiche è già una entità reale, presente nella comunità medica e scientifica: nel 2017, infatti, il 50% delle attività delle aziende del settore ha incluso l’uso di test per biomarcatori.

E non si può ignorare un campo estremamente promettente, quello della tracciabilità dei segnali molecolari che il tumore rilascia nel sangue, come detto innanzi, attraverso il DNA circolante tumorale (ctDNA), che può fornire una panoramica delle caratteristiche genomiche dei differenti cloni tumorali e della loro diversità genomica, favorendo la caratterizzazione molecolare della malattia, in particolare nella fase più aggressiva o metastatica, cosa impensabile se trasferita al concetto della biopsia tissutale standard, soprattutto quando si pensa al monitoraggio del paziente più che alla diagnosi iniziale. Questo approccio avrà un impatto non indifferente sulla modulazione degli schemi di terapia in quanto si potrà aggredire specificamente la quota di cellule metastatiche che può produrre resistenza alle terapie standard già in corso di somministrazione.

Al momento, fatti salvi alcuni pochi test commerciali mirati, erogati anche attraverso forme di partnership tra aziende del farmaco e quelle del diagnostico (“companion diagnostics“) disponibili sul mercato italiano o eseguiti in outsourcing presso strutture oltreoceano, non si è ancora trovato accordo sulle metodologie di sequenziamento più adatte a rispondere alle esigenze del processo di armonizzazione di tali test diagnostici. Ma questo è un compito che va delegato agli specialisti del settore (medicina clinica e medicina di laboratorio) ed al mondo accademico. Ai legislatori va invece richiesto di favorire ed accelerare la preparazione della strada a recepire queste nuove istanze e a destinare risorse sufficienti a coprire le esigenze di tipo tecnologico, infrastrutturale e di organizzazione dei processi di accesso a quelli che saranno i nuovi test diagnostici basati sulla genomica e sulle nuove -omiche emergenti.

I trattamenti giusti ai pazienti giusti

In un momento così delicato per i sistemi sanitari di molte nazioni, Italia compresa, in cui la “coperta risulta sempre troppo corta”, bisognerà lavorare in modo da destinare i trattamenti giusti ai pazienti giusti, in un percorso guidato proprio dall’approccio di precisione per poi pervenire a quello personalizzato. Un richiamo pertanto alla valorizzazione ulteriore del ruolo della medicina di laboratorio, non solo come attività assistenziale, ma disciplina di formazione universitaria su tutte le figure professionali che gravitano attorno al paziente ed alla sua centralità rispetto alla malattia o alle malattie e che permetteranno di efficientare il modello basato sul tumor board.

Siamo comunque solo al primo passo verso il raggiungimento di una vera medicina futura: la rivoluzione omica continua a marciare rapidamente e si spera che permetterà di migliorare la capacità di praticare l’oncologia nel modo più preciso e personalizzato possibile.

Ma per arrivare a ciò serve un forte impegno anche delle Istituzioni e su questo tema ci potremo misurare in un prossimo futuro.

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