Farmaci e intelligenza artificiale: la corsa al primo via libera

Nessun nuovo principio attivo progettato con l’intelligenza artificiale ha ancora ottenuto l’autorizzazione commerciale negli Stati Uniti o nell’Unione europea. Ma un candidato sviluppato con un contributo documentato dell’AI, zasocitinib, è già all’esame sia della FDA sia dell’EMA. Per il trattamento della psoriasi ha completato gli studi decisivi di fase III; negli USA la domanda è entrata nella procedura di valutazione prioritaria, con una decisione attesa nel primo trimestre 2027. Intanto una sperimentazione su un anticorpo progettato con machine learning contro l’asma grave coinvolge anche l’Italia.

La fotografia più completa arriva da una ricerca pubblicata nell’ottobre 2026 su Cancer Treatment Reviews, firmata da Waqas Haque e colleghi: 129 candidati terapeutici sviluppati con il contributo dell’AI, provenienti da 69 aziende, erano entrati in almeno uno studio clinico sull’uomo entro il 1° marzo 2026. Cinque avevano raggiunto o completato la fase III. Il conteggio comprende interventi molto diversi, dall’identificazione del bersaglio biologico alla progettazione della molecola, e rappresenta una fotografia a quella data: diversi programmi sono avanzati nei mesi successivi.

Farmaci sviluppati con AI: candidati e dossier regolatori

Questi numeri raccontano il passaggio più difficile: l’AI sa proporre proteine e composti da sperimentare, mentre i risultati negli esseri umani richiedono anni, pazienti e prove indipendenti. Un’analisi scientifica pubblicata il 7 agosto 2026 su Nature Reviews Drug Discovery, coordinata da Andreas Bender, rileva che le prove di un miglioramento clinico attribuibile all’AI sono ancora limitate. Confrontare i programmi, misurarne i fallimenti e capire dove l’AI aggiunge valore è diventato il vero terreno di valutazione.

I programmi più avanzati e i dati clinici disponibili

Fonti: Takeda, dossier zasocitinib e studio farmacologico; CTIS, SOLAIRIA-1; Nature Medicine, rentosertib e studio di fase III; Insilico, ESMO 2026. Stato al 4 novembre 2026.

Zasocitinib porta i farmaci con AI davanti a FDA ed EMA

Zasocitinib (TAK-279) è l’esempio più avanzato di una molecola sviluppata con progettazione computazionale assistita da AI. Nato dalla ricerca di Nimbus Therapeutics, poi acquisito da Takeda, è un inibitore orale selettivo della proteina TYK2, coinvolta nei processi infiammatori della psoriasi. Il contributo algoritmico è descritto in uno studio sul Journal of Investigative Dermatology: durante la selezione delle molecole, uno strumento di progettazione assistita dall’AI ha aiutato a individuare composti molto potenti e a scartare quelli con un profilo di selettività sfavorevole. Il lavoro originale pubblicato sul Journal of Medicinal Chemistry nel 2023 descrive anche il ruolo delle simulazioni computazionali fisiche.

Il 14 settembre 2026 Takeda ha annunciato che la FDA aveva accettato la domanda di autorizzazione (NDA) in priority review per la psoriasi a placche da moderata a grave e che l’EMA aveva accettato la corrispondente domanda europea (MAA). Le sperimentazioni pivotal hanno coinvolto 693 partecipanti per LATITUDE PsO 3001 e 1.108 per LATITUDE PsO 3002, per un totale di 1.801 persone; secondo l’azienda circa il 70% dei pazienti ha ottenuto una pelle libera o quasi libera dalle lesioni alla sedicesima settimana.

È la situazione regolatoria più vicina al mercato fra i casi con un contributo dell’AI alla progettazione documentato scientificamente. La decisione americana è attesa nel primo trimestre 2027; in Europa la valutazione è in corso.

Un aggiornamento del 30 settembre 2026 aggiunge un confronto diretto con una terapia orale già disponibile. Nel trial di fase III LATITUDE Atlas, secondo i risultati annunciati da Takeda al congresso EADV, zasocitinib ha mostrato superiorità statistica rispetto a deucravacitinib nell’obiettivo principale e in tutti gli obiettivi chiave secondari di efficacia. Alla sedicesima settimana, la quota di pazienti con completa scomparsa delle lesioni, misurata dall’indice PASI 100, è risultata oltre due volte e mezzo quella del gruppo di confronto.

Il ruolo dell’AI va qualificato con precisione: zasocitinib è il prodotto di ricerca farmacologica e progettazione computazionale assistita dall’AI, con molto lavoro successivo di chimica e validazione. È un percorso diverso da quello di rentosertib, per il quale Insilico attribuisce ai modelli generativi sia la scoperta del bersaglio biologico sia la progettazione della molecola. La varietà di questi approcci spiega perché un conteggio unico dei “farmaci creati dall’AI” dipenda dai criteri adottati.

La fase III dei farmaci con AI tra Italia, USA e Cina

Il programma europeo più significativo è SOLAIRIA-1: il registro ufficiale europeo CTIS documenta la sperimentazione di fase III dell’anticorpo GB-0895 di Generate:Biomedicines, azienda statunitense. L’Italia figura insieme a Belgio, Slovacchia, Spagna, Francia, Estonia e Irlanda. Per il nostro Paese il registro indica la decisione di autorizzazione del 27 maggio 2026 e l’avvio dello studio il 31 agosto. Lo studio è stato progettato per verificare se, in 52 settimane, il farmaco riduca le riacutizzazioni dell’asma grave rispetto al placebo, in aggiunta alle terapie già utilizzate.

Negli Stati Uniti lo stesso programma ha studi registrati su ClinicalTrials.gov, con centri americani: l’azienda prevede circa 1.600 partecipanti complessivi nei due trial globali SOLAIRIA-1 e SOLAIRIA-2.

GB-0895 si lega a TSLP, una proteina coinvolta nell’infiammazione delle vie aeree. Il lavoro con l’AI è servito a progettare e ottimizzare l’anticorpo anche in vista di una durata d’azione più lunga; la somministrazione sottocutanea a intervalli di sei mesi è uno degli obiettivi dello sviluppo clinico. È una promessa terapeutica concreta, che dovrà essere confermata dagli esiti della fase III, la cui conclusione globale è stimata dal registro europeo per la fine del 2028.

Rentosertib e il bersaglio TNIK

Il secondo programma da osservare è rentosertib, la piccola molecola di Insilico Medicine contro la fibrosi polmonare idiopatica. Qui i sistemi di AI hanno contribuito sia alla scelta del bersaglio TNIK, una proteina coinvolta nella progressione della fibrosi, sia alla progettazione del composto che lo inibisce. Nel settembre 2026 l’azienda ha iniziato una fase III in Cina, con 320 partecipanti previsti in 47 centri e un periodo di osservazione di 52 settimane. La ricerca dimostra la capacità di arrivare a una sperimentazione avanzata partendo anche da ipotesi generate computazionalmente.

Per valutare che cosa abbia mostrato rentosertib occorre leggere lo studio randomizzato di fase IIa pubblicato su Nature Medicine nel 2025. Su 71 pazienti, dopo 12 settimane, nel gruppo che riceveva 60 milligrammi al giorno la capacità vitale forzata era aumentata mediamente di 98,4 millilitri; nel gruppo placebo era diminuita di 20,3 millilitri. Il risultato sulla funzione polmonare era secondario: l’obiettivo principale dello studio era misurare sicurezza e tollerabilità.

Gli eventi avversi ritenuti correlati al trattamento sono stati più frequenti alla dose più alta (14 pazienti su 18) che nel gruppo placebo (5 su 17); tra i problemi osservati figurano alterazioni epatiche e disturbi gastrointestinali. La fase III servirà a chiarire benefici clinici e rischi su tempi e numeri maggiori.

La differenza fra le variazioni medie della capacità vitale forzata nei due gruppi è di 118,7 millilitri: un segnale da approfondire, osservato però in un confronto fra appena 18 pazienti trattati alla dose di 60 milligrammi una volta al giorno e 17 assegnati al placebo. È una misura della funzione respiratoria a dodici settimane. La lettura clinica richiede anche di conoscere quanto il beneficio duri, quanto vari fra i pazienti e se si accompagni a minore peggioramento della malattia e migliore qualità di vita. Da questi dati iniziali non si può ancora ricavare un effetto sulla sopravvivenza.

Rentosertib ha ricevuto nel 2023 dalla FDA la designazione di farmaco orfano per la fibrosi polmonare idiopatica. È un incentivo regolatorio alla ricerca su malattie rare, distinto dall’autorizzazione all’immissione in commercio: il prodotto resta sperimentale. L’esempio mostra quanto sia importante interpretare correttamente gli annunci sulle decisioni delle autorità.

ISM6331 e i primi dati nel mesotelioma

Un terzo segnale arriva dall’oncologia: ISM6331, candidato di Insilico progettato con sistemi di chimica generativa e studiato contro il mesotelioma, ha mostrato nelle analisi preliminari presentate al congresso ESMO dell’ottobre 2026 risposte tumorali obiettive in 4 dei 22 pazienti valutabili trattati con dosi da 30 a 130 milligrammi al giorno. Siamo ancora nella fase I, con piccoli numeri e senza un gruppo di controllo randomizzato. Un dato utile per scegliere quali ricerche proseguire, mentre il risultato terapeutico resta da confermare. Anche per ISM6331 il denominatore aiuta a leggere gli annunci.

Il comunicato relativo ai risultati ESMO riporta un tasso di risposta del 40% alla dose di 130 milligrammi: corrisponde a due risposte su cinque pazienti valutabili. Il dato aggregato delle dosi da 30 a 130 milligrammi rimane quattro su 22, pari al 18,2%. Entrambe le percentuali descrivono osservazioni preliminari; su gruppi così piccoli, il risultato di una sola persona modifica sensibilmente la stima. Durata delle risposte e tollerabilità dovranno essere valutate con un seguito più ampio.

Come l’AI interviene nello sviluppo di un farmaco

Per capire perché la ricerca procede con velocità diverse basta seguire il percorso di una nuova terapia. Prima i ricercatori devono identificare un meccanismo che contribuisce alla malattia: una proteina, una via metabolica, una popolazione cellulare. Poi cercano una molecola capace di intervenire su quel meccanismo e la modificano finché raggiunge caratteristiche adatte alla sperimentazione. Il passaggio successivo è la prova nell’organismo: dove arriva il composto, quanto resta attivo, come viene eliminato, quali altri tessuti colpisce e se produce un beneficio reale.

L’AI interviene in più punti. I modelli di apprendimento automatico analizzano informazioni genomiche, immagini delle cellule, pubblicazioni e dati farmacologici per proporre bersagli biologici da verificare. I modelli di struttura delle proteine, come AlphaFold, aiutano a formulare ipotesi sulla geometria delle interazioni. La chimica generativa esplora rapidamente possibili molecole e ne stima legame al bersaglio, stabilità e altre proprietà. Esperimenti su cellule, tessuti e animali alimentano nuovi cicli di selezione.

La difficoltà è che un buon risultato computazionale può misurare la cosa sbagliata. Un composto che si lega molto bene a una proteina in un test può essere inattivo alla concentrazione raggiunta negli organi, diventare tossico dopo il metabolismo oppure agire su proteine diverse da quella prevista. La rassegna di Bender e colleghi, pubblicata su Nature Reviews Drug Discovery, insiste sulla qualità delle misure utilizzate per addestrare i sistemi: molti dataset biologici sono influenzati da dose, ambiente sperimentale, genetica e condizioni del campione.

Un punteggio elevato su un benchmark di laboratorio offre poche garanzie se il test riproduce male ciò che accade nei pazienti. Per rendere verificabile il contributo dell’AI serve documentare l’intero percorso che porta da una previsione a una decisione sperimentale. I principi comuni di EMA e FDA richiedono che siano tracciabili provenienza dei dati, passaggi di elaborazione e scelte analitiche, e che le prestazioni siano valutate con dati e misure adeguati allo scopo. In pratica, un modello dovrebbe essere messo alla prova su casi indipendenti da quelli impiegati per costruirlo.

Il controllo va ripetuto quando cambiano dati o condizioni d’impiego, perché una buona prestazione iniziale può deteriorarsi nel tempo.

La prova definitiva richiede dunque un altro tipo di dati: risultati clinici su efficacia e sicurezza. La fase I osserva soprattutto tollerabilità e dosi; la fase II cerca primi segnali di efficacia e definisce meglio il regime terapeutico; la fase III verifica il trattamento su popolazioni più grandi, di norma attraverso un confronto controllato. I dati devono inoltre mostrare che il medicinale può essere prodotto in modo riproducibile e controllato. È su questa sequenza che FDA ed EMA valutano i dossier.

La ricerca di Haque e colleghi rende visibile la distribuzione dei programmi: 74 candidati su 129 (57,3%) riguardano l’oncologia, mentre 103 (79,8%) sono piccole molecole. Le due categorie si sovrappongono: una descrive la malattia studiata, l’altra la natura del trattamento. Solo cinque programmi avevano raggiunto la fase III alla data del censimento. Questi dati indicano quanto la pipeline sia ancora concentrata nelle fasi iniziali e impediscono di dedurre, oggi, che la probabilità di approvazione dei farmaci creati con AI sia più alta rispetto ai metodi tradizionali.

Il confronto con la ricerca tradizionale richiede inoltre programmi comparabili per malattia, novità del bersaglio e durata dell’osservazione. Nella presentazione del proprio studio, Haque precisa che il gruppo non disponeva di una coorte abbinata di farmaci scoperti con metodi convenzionali. Il censimento dipende anche dalle informazioni rese pubbliche: può perdere programmi mai annunciati e risente di come le aziende descrivono l’impiego dell’AI. Misurare una maggiore produttività richiederà di seguire nel tempo candidati riusciti e interrotti, distinguendo il risparmio nella progettazione dal miglioramento degli esiti clinici.

La definizione di farmaco “creato con AI” richiede anche di separare nuova molecola e nuova indicazione per una molecola esistente. L’esempio storico è baricitinib: l’azienda britannica BenevolentAI suggerì di sperimentare contro Covid-19 un principio attivo già conosciuto, mentre il prodotto Olumiant era autorizzato nell’UE dal 2017. In quel caso il contributo dell’AI riguardava il riposizionamento di un farmaco già sviluppato, non l’invenzione di un nuovo principio attivo.

FDA ed EMA regolano le prove sui farmaci sviluppati con AI

L’ingresso dei modelli nella ricerca cambia anche il lavoro delle autorità: nei dossier possono comparire dati calcolati da un algoritmo, pazienti selezionati con un sistema predittivo, immagini cliniche interpretate con machine learning. La domanda regolatoria è quanto sia affidabile quel risultato per la decisione specifica, e quali controlli permettano di riprodurlo e verificarlo.

Negli Stati Uniti, la FDA ha pubblicato nel gennaio 2025 una bozza di guida sul ricorso all’AI nei dati destinati a sostenere decisioni sulla qualità, sicurezza ed efficacia dei farmaci. Il criterio è il context of use, cioè lo scopo preciso affidato al modello. Un algoritmo che ordina i composti da provare richiede verifiche diverse da uno che concorre a misurare l’efficacia in uno studio clinico. Il documento propone un quadro di valutazione della credibilità basato sul rischio ed è ancora una bozza non vincolante, non una scorciatoia per l’approvazione dei medicinali.

In Europa, il Reflection paper on the use of artificial intelligence in the medicinal product lifecycle, adottato dall’EMA nel settembre 2024, indica come affrontare qualità dei dati, progettazione, validazione e gestione dei modelli lungo il ciclo di vita di un farmaco. Nel gennaio 2026 EMA e FDA hanno pubblicato dieci principi comuni per il buon uso dell’AI: approccio centrato sui pazienti, responsabilità, dati adeguati, valutazione del rischio, prestazioni monitorate e possibilità di audit. È un primo terreno condiviso tra le due autorità per giudicare le evidenze generate con l’AI.

AIM-NASH e la qualificazione delle biopsie digitali

Il caso più istruttivo è AIM-NASH, lo strumento di AI che analizza le biopsie epatiche per valutare la gravità della steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH). Nel marzo 2025 il comitato per i medicinali umani dell’EMA ha espresso una prima opinione positiva di qualificazione di una metodologia di questo tipo. Il modello è stato addestrato su oltre 100.000 annotazioni raccolte da 59 patologi su più di 5.000 biopsie; le sue letture sono verificate da un patologo esperto. L’EMA può quindi accettare questi risultati come prove scientificamente valide per future richieste di autorizzazione di farmaci contro la MASH.

C’è un dettaglio tecnico che conta: il modello AIM-NASH qualificato è bloccato, o locked. Cambiamenti sostanziali potrebbero richiedere una nuova qualificazione. Serve a garantire che lo strumento usato sui dati clinici corrisponda a quello le cui prestazioni sono state già esaminate. È un esempio molto concreto di come l’AI possa accelerare e standardizzare la misura degli effetti di una terapia, pur restando sotto controllo scientifico e regolatorio.

Farmaci con AI nell’UE: autorizzazioni, trial e accesso

Per arrivare sul mercato, il candidato deve superare gli studi clinici e presentare un dossier su qualità, efficacia e sicurezza. Nell’Unione europea la procedura centralizzata prevista dal regolamento (CE) 726/2004 affida all’EMA la valutazione scientifica tramite il suo Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP); la decisione finale sull’autorizzazione valida nell’UE spetta alla Commissione europea. Il percorso comprende vie accelerate e autorizzazioni condizionate nei casi previsti dalle norme, sempre con requisiti probatori e obblighi specifici. Per i pazienti italiani esiste poi il passaggio del prezzo e della rimborsabilità.

L’autorizzazione europea consente l’immissione in commercio, mentre l’accesso a carico del Servizio sanitario nazionale dipende dalle valutazioni e dalle procedure di AIFA. Un medicinale può essere classificato nella categoria C non negoziata mentre la rimborsabilità deve ancora essere definita. Questo introduce una dimensione economica decisiva: anche una scoperta più rapida deve tradursi in un trattamento accessibile, con condizioni di impiego e costi sostenibili per il sistema sanitario. [7]

Gli studi sugli esseri umani seguono un passaggio distinto. Il regolamento (UE) 536/2014 sulla sperimentazione clinica ha introdotto un sistema coordinato tramite il portale CTIS, con valutazioni e decisioni nazionali, garanzie per i partecipanti e obblighi di trasparenza. È questo il percorso che ha consentito a SOLAIRIA-1 di essere autorizzato e avviato in diversi Stati, fra cui l’Italia. Autorizzare un trial significa consentire la sperimentazione nelle condizioni approvate, mentre l’eventuale autorizzazione commerciale arriverà soltanto dopo la valutazione dei risultati.

Gli stessi dati usati per sviluppare i modelli possono provenire da ospedali e registri, e questo apre il tema del trattamento delle informazioni sanitarie. Nell’UE il GDPR protegge in modo particolare i dati relativi alla salute e alla genetica; nei trial operano inoltre le regole di consenso informato e tutela dei partecipanti. Il Comitato europeo per la protezione dei dati ha chiarito che gli obblighi della sperimentazione clinica e la base giuridica per trattare i dati personali vanno valutati nei rispettivi ambiti. Per i modelli addestrati su dati provenienti da strutture diverse diventano essenziali provenienza, tracciabilità, sicurezza e possibilità di verificare le condizioni di raccolta.

AI Act e farmaci: quando il software diventa ad alto rischio

Il quadro europeo comprende anche il regolamento sull’intelligenza artificiale. Qui la regola fondamentale riguarda la funzione del sistema. L’articolo 2 dell’AI Act esclude dall’ambito di applicazione i sistemi e i modelli sviluppati e messi in servizio esclusivamente per ricerca e sviluppo scientifici, insieme a determinate attività di sviluppo e test precedenti all’immissione sul mercato. Restano applicabili le norme che disciplinano farmaci, sperimentazione clinica e protezione dei dati.

La situazione cambia quando lo strumento di AI diventa un prodotto impiegato nell’assistenza sanitaria, per esempio software con una finalità medica soggetto alla normativa sui dispositivi medici. In base all’articolo 6 dell’AI Act, un sistema ricade nella categoria ad alto rischio se soddisfa le condizioni previste per i prodotti dell’allegato I e la valutazione di conformità di terze parti, oppure rientra nei casi pertinenti dell’allegato III.

Progettare una molecola con un algoritmo non rende di per sé quel farmaco un “sistema AI ad alto rischio”: una cosa è la classificazione del software, altra cosa è la sicurezza del medicinale e la validità delle sue prove cliniche. Il confine delle esclusioni per la ricerca va letto con attenzione. L’articolo 2, comma 8, precisa che l’esclusione relativa alle attività di ricerca, prova e sviluppo anteriori alla commercializzazione o alla messa in servizio non copre le prove in condizioni reali.

L’articolo 6 riguarda invece sistemi e modelli sviluppati specificamente e impiegati esclusivamente per ricerca scientifica. Per valutare il regime applicabile occorre quindi conoscere finalità e condizioni effettive d’uso del sistema: la sola presenza di un progetto di ricerca non risolve la classificazione.

Dati sanitari europei per sviluppare farmaci con AI

Il limite scientifico più difficile da superare è la disponibilità di dati biologici e clinici ben caratterizzati, con i quali verificare previsioni che oggi sono spesso fondate su esperimenti non comparabili. Su questo l’Europa ha una decisione infrastrutturale già presa: il regolamento (UE) 2025/327 sullo Spazio europeo dei dati sanitari (EHDS) introduce un quadro per il riutilizzo controllato delle informazioni cliniche a fini di ricerca, innovazione e sviluppo di nuove terapie.

La tempistica è decisiva: dal 26 marzo 2029 le norme sul riuso secondario inizieranno ad applicarsi alla maggior parte delle categorie, come i dati delle cartelle cliniche elettroniche; dal 26 marzo 2031 riguarderanno anche le altre categorie, fra cui i dati genomici. L’accesso passerà per organismi autorizzativi, condizioni di sicurezza e finalità consentite. Per chi studia nuove molecole significa poter costruire, nel tempo, basi di evidenza europee più ampie e comparabili per malattie rare, sottogruppi di pazienti e verifica delle ipotesi generate con l’AI.

Il riuso previsto dall’EHDS avverrà entro un sistema di accessi autorizzati. L’articolo 73 prevede ambienti di trattamento sicuri, accessibili ai soli soggetti autorizzati e con registrazione delle operazioni; dall’ambiente potranno essere scaricati soltanto dati non personali, dopo i controlli previsti. Il regolamento vieta inoltre impieghi come pubblicità e marketing e riconosce il diritto di escludere i propri dati personali dal riuso, con eccezioni nazionali sottoposte a condizioni rigorose. Per la ricerca farmacologica, ampliare i dati disponibili richiederà dunque anche capacità organizzative e garanzie verificabili.

È uno degli aspetti più importanti anche per il settore pubblico: la qualità dei dati può diventare una leva della ricerca farmacologica europea quanto la disponibilità di potenza di calcolo. Servono registri affidabili, interoperabilità tra ospedali, capacità di arruolare pazienti e collaborazione tra biologi, clinici, matematici e regolatori. Il valore si vedrà se quei dati aiuteranno a riconoscere prima i candidati inefficaci e a scegliere meglio quelli da sperimentare.

I risultati che misureranno l’impatto dei farmaci con AI

Il settore sta già investendo cifre considerevoli. Secondo McKinsey, nell’analisi pubblicata il 21 settembre 2026, i finanziamenti globali di venture capital e private equity alla scoperta di farmaci con AI sono passati da 4,1 miliardi di dollari nel 2023 a 8,4 miliardi nel 2025. La stessa ricerca osserva che molti progressi di velocità riguardano le fasi iniziali: per misurare l’impatto sulle cure occorre attendere studi avanzati e risultati riproducibili.

Miliardi di dollari, investimenti VC e PE nel mondo

Fonte: McKinsey, AI drug discovery: Focusing on what matters most, 21 settembre 2026; dati VC/PE da Intellectual Medicine Bureau, 2026. Scala da zero.

La valutazione di zasocitinib presso FDA ed EMA è l’appuntamento regolatorio più vicino; il primo trimestre 2027 come finestra decisionale è la scadenza obiettivo PDUFA. Le prossime verifiche sono già individuabili. SOLAIRIA-1 fornirà dati sull’efficacia dell’anticorpo progettato con AI in pazienti con asma grave, anche in Europa; la fase III di rentosertib misurerà nell’arco di un anno l’evoluzione della funzione polmonare, controllando gli eventi avversi osservati negli studi precedenti; i programmi oncologici dovranno passare da piccoli segnali iniziali a confronti clinici più solidi.

Il primo medicinale realmente nuovo, sviluppato con l’AI e autorizzato, sarà un traguardo simbolico. La trasformazione scientifica si misurerà soprattutto dopo: quanti più pazienti otterranno trattamenti efficaci, con quale sicurezza e in quanto tempo.