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Medicina di precisione, tanti vantaggi negati ai poveri

Farmaci che producono importanti risultati in termini di controllo della malattia o in grado di agire su una malattia divenuta refrattaria ad altri agenti terapeutici: innovazioni che aumentano drasticamente le opportunità terapeutiche ma che potrebbero frammentare la società tra chi può permettersi le cure e chi no

Pubblicato il 12 Giu 2017

Pierosandro Tagliaferri

Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica, Università Magna Graecia di Catanzaro

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La medicina moderna è in una fase di radicale rinnovamento che segna un sostanziale cambio di paradigma. L’intervento terapeutico ed in particolare il farmaco, non è più scelto sulla base della singola patologia (come avveniva nell’era era del “one fits all”) ma sulle caratteristiche biomolecolari del singolo paziente.

La cellula tumorale non viene più definita come semplicemente “deregolata”, ma piuttosto come una entità che ha acquisito nuove funzioni (Hallmarks nella definizione di Hanahan D, Weinberg RA, Cell 2011)

In oncologia, un tumore come il cancro del polmone (ma questo è vero per la gran parte dei tumori solidi o delle neoplasie ematologiche), non è più considerato come una singola entità ma piuttosto come un arcipelago di neoplasie diverse, simili sul piano morfologico ma con diverse lesioni genetiche che ne condizionano le caratteristiche evolutive e la risposta a trattamenti sempre più selettivi, in grado proprio di colpire le proteine mutate responsabili del’acquisizione degli Hallmarks prima citati.

Alcuni di questi farmaci sono già in uso nel nostro paese, e producono importanti risultati in termini di controllo della malattia neoplastica. Il tumore diviene, però, prima o poi resistente. E su questa base è molto rilevante proprio il recente sviluppo di farmaci in grado di agire sulla malattia divenuta refrattaria ad altri agenti terapeutici. È estremamente importante osservare quanto sta accadendo per il targeting, proprio nel cancro del polmone, di ALK e di EGFR, o nel cancro della mammella con il targeting di HER2 con risultati veramente entusiasmanti. (La TABELLA 1 mostra, con carattere puramente indicativo, le aree di impiego o di sviluppo di farmaci o classi farmacologiche a bersaglio molecolare).

In parallelo, proprio negli ultimi anni, i farmaci immunologici quali gli anti-PD1 hanno dimostrato una forte efficacia anche in termini di controllo a lungo termine di malattie come il cancro del polmone e numerose altre neoplasie in una percentuale significativa di pazienti.

Questo vuol dire da una parte un drastico incremento delle opportunità terapeutiche, ma dall’altra un costo esponenziale della gestione del paziente, che necessita di analisi molecolari complesse e di farmaci ad alta selettività (Tossicità finanziaria).

Se però il costo della diagnostica molecolare tende a ridursi, grazie all’enorme progresso tecnologico, e non dovrebbe creare problemi di sostenibilità ma piuttosto di accessibilità, il costo di sviluppo dei farmaci innovativi è molto alto e potrebbe divenire insostenibile anche per sistemi sanitari solidaristici.

Tale costo è sostanzialmente basato sui costi di ricerca e sviluppo (R&D) ma anche di validazione in clinica. Va inoltre considerate che per la condizione di rapido progresso e di forte competitività, l’emivita sul mercato di un farmaco innovativo tende ad essere sempre più breve, incrementando ulteriormente i rischi sostenuti dal produttore.

In questa maniera si potrebbe creare una medicina a più velocità con una larga fetta dei pazienti tagliati fuori dai benefici del progresso tecnologico se non più sostenibile dai sistemi sanitari.

Il problema appare estremamente complesso e viene aggravato da una enfasi mediatica sui successi di trattamenti innovativi, che se pure di enorme interesse scientifico, hanno ricadute ancora limitate per la maggioranza dei pazienti oncologici. Se da una parte si deve garantire la massima accessibilità ove esistano opportunità terapeutiche di validata efficacia, non vanno assolutamente create speranze al momento non supportate da reali evidenze scientifiche, nei pazienti e nei loro familiari. (Consumismo tecnologico terapeutico)

È un problema assolutamente prioritario. Il nostro Sistema Sanitario ha garantito sino ad ora risultati di assoluta eccellenza, comparabili alle economie più avanzate, ma la rivoluzione tecnologica pone problematiche nuove e sino ad ora non ipotizzabili. Va inoltre considerato che risorse importanti vanno poste nella prevenzione, ora fortemente supportata dalla tecnologia, che permette di declinare i percorsi di prevenzione su livelli diversificati di rischio, definiti sulla base delle moderne tecnologie di genetica molecolare. Anche in questo ambito vi sono rischi non indifferenti determinati da offerte commerciali spesso di dubbia ricaduta in termini di beneficio per il paziente, quali test genetici di utilità al momento non comprovata (consumismo tecnologico genetico).

È necessario un ampio dibattito cui cercheremo di contribuire nel prossimo futuro affrontando individualmente le singole problematiche.

Al momento vorrei solo dire che è necessaria una chiara “governance” dei processi in corso con tanti attori: gli enti regolatori, le associazioni scientifiche, le associazioni dei pazienti, la società civile sono chiamati ad un grosso impegno e si cominciano a vedere segnali sicuramente positivi di interventi virtuosi. Ma è necessaria una forte presa di coscienza che l’innovazione non è di facile sostenibilità e potrebbe frammentare una società in rapida trasformazione. È assolutamente rilevante la presa di coscienza che vi sono innovazioni in grado di cambiare le storia di molte malattie. Ma la cosa più importante è che tali benefici siano inclusivi. Sino ad ora si è fatto molto bene, ma vedo segnali preoccupanti.

Non abbassiamo la guardia.

TABELLA 1

Farmaco/Classe farmacologicaGENE/Proteina BersaglioNeoplasia
TrastuzumabHER2 (ERBB2/neu)·         Carcinoma della Mammella (HER2+)

·         Carcinoma Gastrico (HER2+)

LapatinibHER2 (ERBB2/neu),

EGFR (HER1/ERBB1)

·       Carcinoma della Mammella (HER2+)
Erlotinib/  Gefitinib/ Afatinib EGFR (HER1/ERBB1)·         Carcinoma del polmone non a Piccole cellule (con mutazioni in EGFR)
ImatinibKIT, PDGFR, ABL·         GIST (KIT+)

·         Dermatofibrosarcoma protuberans

·         Chronic Myeloide Leukemia

EverolimusmTOR·         Tumori neuroendocrini di origine pancreatica, gastrointestinale o del polmone

·         Carcinoma a Cellule Renali

·         Sub ependymal giant cell astrocytoma  non resecabile associato a sclerosi tuberosa

·         Carcinoma della Mammella (HR+, HER2-)

Nivolumab/Pembrolizumab PD-1(linfociti citossici)·         Carcinoma della testa e del collo

·         Linfoma di Hodgkin

·         Melanoma

·         Carcinoma del polmone non a piccole cellule

·         Carcinoma a cellule renali

·         Carcinoma dell’urotelio

RegorafenibKIT, PDGFRβ, RAF, RET, VEGFR1/2/3·         Carcinoma del colon retto

·         GIST

Bevacizumab VEGF ligand·         Carcinoma della Cervice uterina

·         Carcinoma del colon retto

·         Glioblastoma

·         Carcinoma del polmone no a piccole cellule

·         Carcinoma dell’ovaio

·         Carcinoma del peritoneo

·         Carcinoma a cellule renali

CetuximabEGFR (HER1/ERBB1·         Carcinoma del colon retto (KRAS wild type)

·         Carcinoma squamoso della test e del collo

Dabrafenib/VemurafenibBRAF·       Melanoma (with BRAF V600 mutation)
BortezomibProteasome·         Mieloma Multiplo

·         Mantle cell lymphoma

Olaparib PARP·       Ovarian cancer (with BRCA mutation)
Cetuximab/PanitumumabEGFR (HER1/ERBB1)·         Colorectal cancer (KRAS wild type)

·         Squamous cell cancer of the head and neck

Crizotinib (Xalkori)ALK·         Non Small Cell Lung Cancer

Abbreviations: GI, gastrointestinal; EGFR (epidermal growth factor receptor), ALK (anaplastic lymphoma kinase), VEGF (vascular endothelial growth factor), PARP (Poli ADP-ribosio polimerasi), PDGFR (Platelet-derived growth factor receptors), PD-1 (Programmed cell death protein-1 ), ABL (Abelson murine leukemia viral oncogene homolog ), BRCA (Breast Related Cancer Antigens), HER (human epidermal growth factor receptor ), mTOR (mechanistic target of rapamycin).

Huang M., Shen A., Ding J., and Geng   M. 2014; Molecularly targeted cancer therapy: some lessons from the past decade. Trends in Pharmacological Sciences, 35 (1): 41-50

 

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