editing del genoma

Genetica, è l’era di CRISPR-Cas9: come funziona e le sue applicazioni

Il metodo crispr-cas9 che permette di modificare gli acidi nucleici di cui è costituito il genoma di tutti gli organismi viventi, è valso il premio Nobel per la chimica a Emmanuelle Charpentier e Jennifer Doudna per la loro capacità di “riscrivere il codice della vita”. Vediamo in cosa consiste e le applicazioni

Pubblicato il 12 Ott 2020

Thomas Vaccari

Università degli Studi di Milano DBS- Dipartimento di Bioscienze

crispr-cas9

Lunga vita al Crispr-Cas9.

È il 2020 e sono già passati 20 anni dalle prime conoscenze che hanno portato alla più grande accelerazione nel campo delle bioscienze e biotecnologie nella storia dell’uomo: quelle legate all’”editing genomico” permesso dall’utilizzo del sistema Crispr-Cas9. Si tratta di un modo per modificare a piacere gli acidi nucleici, la cui scoperta è stata premiata con il Nobel per la Chimica 2020.

CRISPR permetterà di riscrivere il DNA di cui è costituito il genoma di tutti gli organismi viventi. Ciò ha portato già qualche anno fa in Cina a creare individui geneticamente modificati, senza considerare l’impatto etico di questo tipo di modificazioni. Ma ciò è soltanto l’inizio. Si promette la cura di molte malattie e a breve interi zoo, allevamenti e orti formati da organismi geneticamente modificati con la tecnica CRISPR invaderanno la nostra vita, siano essi zanzare incapaci di trasmettere la malaria, o alimenti più nutrienti.

Gli scenari globali di CRISPR sono in continua e rapida evoluzione, ma è chiaro che portano già con sé ingenti benefici e parecchi rischi. Una vera rivoluzione che si basa sull’esplosione delle conoscenze nelle scienze della vita nell’ultimo mezzo secolo.    

Cos’è Crispr-Cas9, come funziona

Per comprendere la rivoluzione che ci attende dobbiamo capire il funzionamento di CRISPR e le sue applicazioni. Iniziamo dal tracciare a grandi linee e in modo semplice la storia di CRISPR in questo ventennio. All’inizio degli anni 2000, una serie di laboratori in Europa, per motivi di ricerca di base e applicata alle biotecnologie, hanno scoperto che i batteri, le cellule più semplici esistenti, sorprendentemente possiedono un sistema immunitario per difendersi dai virus. Un sistema immunitario molto diverso e più semplice del nostro, ma molto peculiare. Si tratta di una serie di forbici molecolari programmabili – la più studiata delle quali è l’enzima Cas9 – in grado di fare a pezzi il materiale genetico infettivo introdotto dai virus. Si dovranno attendere 10 anni, grazie allo sforzo di biologi e biochimici dell’Università della California a Berkeley e di Harvard, per capire nel dettaglio come funziona Cas9Gli studiosi chiave di questo periodo sono Francisco Mojica, George Church, Emmanuelle Carpentier e Jennifer Doudna. Quest’ultime sono coloro che appena ricevuto il premio Nobel per la chimica. 

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Le applicazioni Crispr-Cas9

Come spesso accade nella ricerca scientifica, la comprensione nel dettaglio di un processo naturale porta ad immaginarne delle applicazioni biotecnologiche. La prima è stata di modificare liberamente geni all’interno di organismi viventi. La modificazione di geni in laboratorio la sappiamo fare dagli anni ’80, ma non era così precisa e veniva fatta principalmente in provetta. Oggi invece, poiché possiamo programmare in laboratorio contro quale porzione di gene la forbice molecolare Cas9 può agire, abbiamo imparato per esempio a danneggiare geni per inattivarli.

L’inattivazione di geni potrebbe sembrare un processo dannoso, ma è molto utile se pensiamo creativamente. Esempi? La capacità di capire come funziona un gene molto spesso dipende dall’analisi di un organismo in laboratorio in cui quel gene è stato inattivato. Se non so a che cosa serve il gene “pneumatico” dell’organismo “automobile”, lo posso dedurre chiaramente provando a fare il giro dell’isolato quando i pneumatici non sono presenti. Questo utilizzo di CRISPR sta velocizzando la ricerca di base nei laboratori di tutto il mondo, in particolare per quel che riguarda la nostra comprensione di come la vita si è evoluta e funziona. Altri esempi un po’ più pratici sono la creazione di alimenti migliorati sotto qualche aspetto. Anche questa antica pratica, basata prima sulle selezioni agronomiche e più recentemente sulla faticosa creazione di organismi geneticamente modificati (OGM), sta accelerando molto nell’era di CRISPR. In una applicazione tra le tante, con CRISPR si sono inattivati i geni che producono un composto tossico chiamato acrilamide che danneggia la produzione delle patate. Molti altri alimenti di nuova generazione basati su CRISPR non sono ancora commercialmente disponibili ma si stanno facendo strada in campo in sperimentazioni milionarie, con DuPont Pioneer tra le aziende agronomiche più attive.

Una nuova medicina all’orizzonte

Ma non è solo l’agro-business il settore in cui è facile prevedere un’espansione vertiginosa degli interessi economici legati alla tecnologia CRISPR e quindi relative applicazioni. È anche una nuova medicina che si intravede all’orizzonte. Le prime applicazioni vengono dalle malattie del sangue dove è relativamente facile isolare le cellule malate, per correggerle e restituirle al paziente. Sono della fine del 2019 le notizie della sperimentazione clinica per la correzione di cellule del sangue di pazienti con la beta-talassemia e anemia falciforme. In questo caso si è inattivato un gene che blocca la produzione di emoglobina fetale a compensazione del gene dell’emoglobina difettivo nei pazienti. All’uso di CRISPR si sta convertendo anche Luigi Naldini del San Raffaele, un pioniere nel campo della terapia genica. I prossimi – speriamo – successi verranno dai tumori del sangue, leucemie in primis, dove è possibile applicare una strategia simile per inattivare geni che promuovono lo sviluppo di questi tumori.

Ma la cassetta degli attrezzi a disposizione di biologi, medici, biotecnologi e agronomi non si è fermata alla possibilità di inattivare geni. Grazie a studi di molti laboratori tra cui principalmente quelli dei biochimici Feng Zhang e David Liu del Broad Institute e Massachusetts Institute of Technology (MIT), si sono costruite versioni del sistema CRISPR che permettono di inattivare non il DNA ma l’RNA, l’acido nucleico che funge da tramite tra il nostro codice genetico e la produzione di proteine. In questo modo si può inattivare una proteina senza cambiare il genoma dell’organismo che la produce. Una modifica reversibile, per così dire. Altre versioni permettono di disabilitare del tutto le forbici molecolari e di usarle per veicolare verso i geni di nostro interesse una serie di nuove funzioni. Nei “base editors” si acquisisce la funzione di riscrivere il DNA sostituendo a piacere le basi A, T, G, C di cui è composto. In analogia con una tastiera di un computer sarebbe come trovare una lettera e correggerla. Coi “prime editors” si procede a cancellare e riscrivere un pezzo di DNA. Infine, con CRISPR-a e CRISPR-i si accende o spegne un gene a piacere. Indirizzare in modo preciso il sistema CRISPR verso una sequenza specifica nel DNA può essere un affare parecchio complicato, specie se tale sequenza è nascosta in un genoma composto da migliaia di geni. Quindi a volte si rischia di generare modifiche non desiderate. Anche qui si è intervenuto con ottimizzazioni, ma anche rendendo il sistema più flessibile e veloce. In questo campo è molto attivo in Italia il gruppo di ricerca di Anna Cereseto all’Università di Trento.

Un altro aspetto molto studiato è quello della possibilità di far funzionare CRISPR per modificare molteplici geni in una volta sola. Questo tipo di strategia è utile laddove ci sia bisogno di un intervento radicale sul genoma di un organismo. È stata per esempio usata per generare dei maiali da cui prelevare tessuti da utilizzare per xenotrapianti. In questo caso si sono inattivate porzioni estese del loro corredo genetico che potrebbero essere dannose per l’uomo quando parti del maiale, come le valvole cardiache, verranno trapiantate in pazienti cardiopatici. Una strategia simile è stata adottata da Craig Venter, il pioniere della biologia sintetica per scopi biotecnologici. Usando CRISPR, il gruppo di Venter ha inattivato un grande numero di geni presenti nel genoma di un tipo di alghe utilizzate per la produzione di biodiesel. Poiché l’energia dei biocarburanti dipende dalla quantità di grassi da parte delle alghe, la ragione delle modifiche era quella di identificare e inattivare i geni che limitassero la produzione di grassi. Un’altra applicazione interessante che vede coinvolti anche laboratori italiani è quella di produrre grano tollerabile dai celiaci disattivando tutti i geni che portano alla produzione di glutine. Altri approcci permettono invece di inserire interi geni per ricostruire in modo più preciso quanto fatto con tecniche precedenti. È il caso del golden rice, il riso OGM fortificato per produrre beta-carotene, un precursore della Vitamina A di cui molte diete sono deficienti. Nella nuova versione fatta con CRISPR il gene per la produzione di beta-carotene è stato veicolato in una zona del genoma dove non rischia di disturbare l’attività di altri geni e l’operazione è stata eseguita senza lasciare cicatrici molecolari.

Un altro filone in rapida espansione, grazie alle tecnologie basate su CRISPR, è quello della diagnostica medica. Siccome il sistema riconosce sequenze specifiche di DNA o RNA, è stato modificato per rivelare la presenza di tali sequenze in campioni biologici. L’utilità di ciò è la possibilità di riconoscere per esempio DNA o RNA virale dovuto a infezioni. Da ciò a creare un test per identificare SARS-CoV2, il coronavirus che causa COVID-19, usando CRISPR il passo è stato (relativamente) breve. Il vantaggio di questi tipi di test è che sono rapidi, economici e velocemente programmabili per adattarsi a nuovi patogeni.

CRISPR: i problemi di ordine pratico, economico ed etico

Di fatto gli attori in questo campo stanno contribuendo ad importare nelle nuove varianti del sistema CRISPR le conoscenze accumulate in molti anni nei campi della biologia molecolare, della biochimica degli acidi nucleici e delle proteine, della terapia genica, delle biotecnologie e della produzione di OGM. Ma l’inarrestabile progresso di CRISPR e la sua adozione non sono esenti da problemi di ordine pratico, economico ed etico. Dal punto di vista tecnologico, non si è ancora arrivati all’assoluta precisione, per cui il rischio di creare modifiche non volute che potrebbero comportarsi potenzialmente da mutazioni è reale. La nostra capacità di veicolare CRISPR all’interno delle cellule specifiche di un organismo è tuttora scarsa e l’efficienza delle modifiche è bassa, quindi molti passaggi sono ancora necessari per produrre e selezionare organismi modificati o per portare un agente terapeutico a base di CRISPR a colpire il suo bersaglio.

La guerra dei brevetti sul Crispr

Dal punto di vista economico, la guerra dei brevetti tra gli istituti pionieri nello sviluppo della tecnologia CRISPR, l’università della California a Berkeley e il Broad Institute di Boston, per la proprietà intellettuale delle tecnologie CRISPR è in corso da anni. Negli USA sembrava che ad averla spuntata fosse il Broad Institute, ma in Europa le visioni sono diverse e non è ancora detta l’ultima parola. Tutti gli attori in campo auspicano di trovare un quadro brevettuale che li protegga ma non limiti troppo l’utilizzo delle nuove tecnologie – per ora in libero uso per scopi di ricerca – ma gli interessi in gioco e le possibilità di guadagno future sono inestimabili.

Le sfide etiche

Un’altra partita importantissima è quella che si gioca a livello etico. Qui le implicazioni dell’uso di CRISPR sono molte ma derivano tutte dalla possibilità che l’uomo possa modificare in modo ragionato e relativamente efficiente per la prima volta nella storia sé stesso e gli altri organismi della biosfera. In campo agronomico, si discute se gli alimenti modificati con CRISPR debbano essere considerati OGM. Inizialmente gli USA avevano detto no e l’UE sì, ma recentemente l’UE e poi l’Italia si stanno indirizzando verso l’equiparazione di lievi modifiche operate da CRISPR a varianti naturali, mentre le inserzioni di nuovi geni a varianti OGM.

La preoccupazione per il rilascio nell’ambiente di nuovi organismi, per così dire “creati” dall’uomo tramite CRISPR è comune al campo delle biotecnologie ed è molto sentita in un altro ambito applicativo che è l’eradicazione di organismi infestanti tramite “gene drives”. Un esempio classico, nel quale CRISPR sta rapidamente cambiando gli scenari, è l’eliminazione del plasmodio malaria. In questi casi si è usato un sistema CRISPR capace di autoreplicarsi negli organismi bersaglio. L’autoreplicazione permette che la modifica si trasmetta più velocemente possibile a tutta la popolazione di organismi presenti in natura. Per rendere sterili le zanzare Anofeles che veicolano il plasmodio della malaria, sarebbe impossibile sostituire tutta la popolazione di insetti con quelli modificati con CISPR. Ma grazie al gene drive la popolazione naturale, che viene in contatto con pochi individui modificati rilasciati nell’ambiente, può venir velocemente ed efficientemente modificata. Il rischio maggiore è però di perdere controllo di CRISPR e delle sue modifiche, ma i vantaggi sono enormi. Infatti ci sta lavorando da tempo, tra gli altri, anche Andrea Crisanti all’Imperial College di Londra con il sostegno della Bill & Melinda Gates Foundation, che da anni si occupa di eradicazione della malaria. Chi però pensa che le gene drive siano limitate ad insignificanti insetti tenga conto che Australia e Nuova Zelanda stanno sviluppando strategie simili per il contenimento di popolazioni di roditori infestanti importati (ratti, conigli e altri) che hanno fortemente limitato la biodiversità del continente australe.

Per quanto riguarda l’ambito medico, le implicazioni etiche nell’uso di CRISPR hanno prevalentemente a che vedere con la possibilità di creare modificazioni permanenti ed ereditabili dal genoma umano. Una cosa è veicolare CRISPR per inattivare i geni mutati in un tumore, un’altra è veicolarlo in un embrione umano per correggere un difetto innato. Eppure, la seconda applicazione è già tra noi. Hanno già quasi due anni i primi bimbi CRISPR cinesi in cui è stato inattivato un gene che li rende suscettibili all’infezione da HIV. I loro embrioni sono stati ingegnerizzati da He Jiankui in un istituto di Shenzen, tramite fertilizzazione in vitro, per essere protetti dalle conseguenze di avere un padre HIV-positivo. I contorni di questa vicenda ad oggi non sono chiari ma dettagli preoccupanti continuano ad emergere. E’ notizia di fine 2019 che He Jiankui è stato condannato a 3 anni di prigione per avere nascosto ai pazienti molto di quanto aveva intenzione di fare. Nonostante gli aspetti bioetici, è però chiaro a tutti quelli che si occupano di terapia genica che la promessa di liberarci di molte malattie, in particolare quelle congenite, debba passare dalla capacità di modificare nostro genoma. Il visionario George Church arriva ad affermare in modo provocatorio che dovremmo riscrivere in modo radicale il nostro genoma per separarci e renderci inattaccabili da altri organismi come i virus. E’ lo “human recoding”, che promette un mondo senza malattie con l’uomo al centro.

In conclusione

Molto di quanto raccontato per ora è ristretto all’ambito dei laboratori di ricerca, di labili start-up e rimane nel perimetro della sperimentazione agronomica in campo chiuso. In fondo c’era già chi parecchi anni fa dipingeva scenari apocalittici, simili a quelli dipinti recentemente dalla serie tv americana “selezione innaturale”. In fondo ancora non mangiamo o ci curiamo con CRISPR. Quindi cosa e quando succederà non è per niente chiaro. La strada però è tracciata e il progresso delle scienze nel campo dell’editing genomico è irreversibile e inarrestabile.

Per approfondimenti in italiano, il blog sul mondo CRISPR della giornalista scientifica Anna Meldolesi

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@RIPRODUZIONE RISERVATA

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